滕月娥教授：不同人種的新輔助療效有差異嗎 I-SPY2研究分析如是說

編者按：大千世界，和而不同。“Black Lives Matter”的影響也蔓延至科學界，不少研究希望能夠彌合不同種族之間可能存在的治療差異。在不考慮經濟、社會因素的情況下，黑人乳腺癌患者的新輔助治療效果是不是也比白人患者更差？有哪些基因特徵可能影響療效差異？在2021年SABCS大會上報道的一項研究，分析了I-SPY 2研究中不同種族的臨床結局和免疫相關基因表達情況。《腫瘤瞭望》特邀中國醫科大學附屬第一醫院腫瘤內科滕月娥教授對該研究進行介紹和點評如下。

研究簡介

◆ 背景：全球範圍內乳腺癌的死亡率存在種族差異，相比白人乳腺癌患者，黑人乳腺癌患者死亡率明顯增高。在全球的新藥臨床研究中，入組人群的黑人乳腺癌患者佔比顯著不足，這種種族的差異是否對新輔助療效及患者預後存在影響？I-SPY2研究提供一個機會，它調研了高風險乳腺癌患者按照分子亞型進行適應性特異性治療下，種族差異與患者的療效、預後和免疫相關基因特徵的患者。

◆ 方法：I-SPY 2是一項多中心2期隨機對照研究，它按照分子分型和MammaPrint（MP）基因風險，透過反應適應性臨床研究平臺評估新藥組合在高危乳腺癌新輔助治療的療效。本次SABCS對納入I-SPY 2研究的總體患者的種族特徵與入組患者的分子分型、免疫相關基因特徵、治療反應及預後的進行了相關性分析。

◆ 結果：在分析的975例患者中，787例（81%）為白人，68例（7%）為亞洲人，120例（12%）為黑人或非裔美國人。不同種族患者的治療前分子亞型（基底型、HER2、Luminal型）沒有顯著差異（P=0.25）。不同種族的pCR率和RCB分級均沒有顯著差異（pCR：P=0.89；RCB：P=0.88）。

Δ分子亞型與患者種族無顯著相關性

ΔpCR與患者種族無顯著相關性

相較於白人患者，黑人/非裔美國患者（HR 1.38，P=0.12）和亞洲患者（HR 1.11，P=0.71）的無事件生存（EFS）無顯著差異。在達到pCR的患者中，不同種族間的EFS無顯著差異（P值分別為0.42和0.99）；但在Non-pCR患者中，相較於白人患者，黑人/非裔美國人患者的復發風險顯著更高（EFS HR 1.61，P=0.003），而亞洲患者無顯著差異（HR 1.32，P=0.32）。

Δ不同種族患者的EFS無顯著差異

ΔpCR和non-pCR患者中不同種族的EFS差異

在不同分子亞型的Non-pCR患者中，只有HR+/HER2-患者存在EFS種族差異，黑人/非裔美國人的復發風險比白人患者更高（EFS HR 1.9，P=0.04），而TNBC、HR+/HER2+、HR-/HER2+患者不存在EFS種族差異。

Δ不同分子分型non-pCR患者中不同種族的EFS差異

研究人員進一步分析了評估了患者28種免疫相關基因表達的差異。結果顯示在HR+/HER2-亞型中，黑人或非裔美國人患者在IFN模組中的免疫基因表達變異顯著高於白人患者（P=0.007），黑人或非裔美國人較亞裔，ER基因表達下調，而有絲分裂評分基因表達增高。

ΔHR+/HER2-患者不同模組的基因表達差異

◆ 結論：在高危乳腺癌女性中，種族與pCR率及無事件生存率無明顯相關性，提示I-SPY已經證明的與pCR相關的亞型分佈沒有種族特異性。在Non-pCR患者中，黑人/非裔美國人的復發風險比白種人高；而且HR+/HER2-亞型的Non-pCR患者存在顯著的EFS差異。此外，HR+/HER2-亞型患者的干擾素基因表達和有絲分裂評分基因表達呈上調，ER/PR基因表達呈下調。

專家點評

全球範圍內乳腺癌死亡率存在種族差異，這種差異的實質原因並不清楚。I-SPY 2研究首次在入組總體人群中關注了種族因素對患者治療結局及免疫基因特徵的影響，結果顯示：種族與分子分型和免疫特徵基因表達的亞型無關，種族特徵不影響患者的pCR率及無事件生存率，由此可以得出：既往I-SPY2研究被證明與pCR相關的亞型分佈沒有種族特異性。

然而，本研究還發現：在Non-pCR患者中，黑人/非裔美國人的復發風險比白種人高，這種差異主要體現在HR+/HER2-的患者亞組，究其原因之一，從基因表達層面看，在HR+/HER2-的患者亞組，黑人或非裔美國相對其他種族ER/PR模組基因表達下調，而干擾素模組基因和有絲分裂評分模組基因表達上調，由此推測：種族的基因背景差異可能導致黑人/非裔美國人乳腺癌患者對內分泌治療的敏感性降低或治療耐藥，另一個原因推測是：由於文化教育及經濟背景的差異導致黑人/非裔美國人乳腺癌患者內分泌治療的可及性及依從性較差而導致患者術後複發率高。

該研究也存在一些侷限性，比如I-SPY 2試驗入組患者大多為高危患者，本次分析的結果很難推廣到一般的乳腺癌患者中；所納入分析的黑人/非裔、亞洲患者數量仍較少；該分析沒有考慮社會經濟因素及合併症的影響。

專家簡介

滕月娥