2021年12月23日，美FDA授予patritumab deruxtecan（HER3-DXd）突破性療法認定（BTD），用於治療接受第三代酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）和含鉑療法治療期間或治療後，發生疾病進展且攜帶耐藥性EGFR突變的轉移性或區域性晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者。
HER3是受體酪氨酸激酶EGFR家族成員，與細胞異常增殖和存活有關。約25%~30%的肺癌具有EGFR啟用突變，據估計約83%的NSCLC腫瘤表達HER3蛋白，這可能與轉移發生率增加、生存期降低和對標準護理治療的耐藥性有關。目前，還沒有HER3指導藥物被批准用於癌症治療。
Patritumab deruxtecan是一款HER3靶向在研抗體偶聯藥物（ADC），採用第一三共公司專有的DXd ADC技術設計，由人源化抗HER3抗體與拓撲異構酶I抑制劑有效載荷，透過一個四肽連線子連線而成。
通用名：Patritumab deruxtecan（HER3-DXd）
代號：U3-1402
靶點：HER3
美國首次獲批：尚未獲批
中國首次獲批：尚未獲批
臨床資料
本次突破性療法認定是基於一項3個佇列的I期U31402-A-U102臨床試驗（NCT03260491）研究結果。該研究評估了在EGFR突變的NSCLC患者中對EGFR-TKIs耐藥的首個HER3靶向抗體藥物偶聯物Patritumab deruxtecan的療效。
該研究的劑量遞增部分評估了在奧希替尼治療後進展後患有EGFR突變疾病的患者，或使用厄洛替尼、吉非替尼或阿法替尼進展後無T790M突變的患者。該部分研究的主要終點是安全性和耐受性以及推薦的擴充套件劑量。
該研究的劑量擴充套件部分是在3個佇列中，評估擴充套件劑量為5.6 mg/kg（每3週一次）的patritumab deruxtecan的療效。
佇列1：包括在至少1 種EGFR-TKI和基於鉑的化療方案後疾病進展的區域性晚期或轉移性EGFR突變的NSCLC患者。
佇列2：包括在鉑基化療和PD-1/PD-L1的方案治療後沒有EGFR啟用突變的鱗狀或非鱗狀NSCLC患者。
佇列3：包括具有EGFR啟用突變的非小細胞肺癌患者；佇列3中的患者將按 1:1 隨機分配接受5.6 mg/kg的patritumab deruxtecan（佇列3a）或遞增劑量的 patritumab deruxtecan方案（佇列3b）。
該研究劑量擴充套件部分的主要終點是透過獨立中央審查確認的客觀緩解率（ORR）；次要終點包括研究者評估的ORR、安全性和藥代動力學。
療效人群包括57例患者：45例來自試驗的劑量擴充套件部分，12例來自試驗的劑量遞增部分。中位隨訪時間為10.2個月。
該研究的劑量遞增部分和劑量擴充套件部分的佇列 1 的擴充套件隨訪資料已在 2021 年 ASCO 年會上公佈。其結果顯示，當給予劑量為5.6 mg/kg時，在57例之前曾接受TKI和鉑基化療的患者中，客觀緩解率（ORR）達到39%，疾病控制率（DCR）為72%，中位無進展生存期（PFS）為8.2個月。
在44例既往接受過奧希替尼和鉑基化療的患者中也顯示出了類似的療效獲益：ORR為39%，DCR為68%，中位PFS為8.2個月。
其他的試驗資料表明，在之前接受TKI和鉑基化療的應答者（n=57）中，2%的患者獲得完全緩解（CR），37%的患者獲得部分緩解（PR），33%的患者病情穩定（SD），16%的患者出現疾病進展（PD）。在該亞組中，中位緩解時間為2.6個月，中位緩解持續時間（DOR）為6.9個月。
在25例腦轉移病史的患者中，patritumab deruxtecan的ORR為32%，中位PFS為8.2個月；
在27例沒有腦轉移病史的患者中觀察到了相當的活性，ORR為41%，中位PFS為8.3個月。
安全性
在安全性方面，所有接受5.6 mg/kg劑量的patritumab deruxtecan的患者均發生了任何級別的治療緊急不良反應（TEAEs）；11%的患者因不良反應導致治療中斷；21%的患者因不良反應導致劑量減少。
7%的患者（n=4）經歷了致命的不良反應，包括疾病進展（n=2）、呼吸衰竭（n=2）和休克（n=1）。74%的患者經歷了3級或更高的不良反應。
此外，96%的患者發生了與治療相關的不良反應，其中54%為3級或更高級別。判定治療相關間質性肺病（ILD）的發生率為5%，沒有4級或5級。診斷為治療相關ILD的中位時間為53天。值得注意的是，沒有出現致命的不良反應。
至少5%的患者出現3級或更高級別的不良反應，包括血小板減少、中性粒細胞減少、疲勞、貧血、呼吸困難、發熱性中性粒細胞減少、缺氧、白細胞減少、低鉀血癥和淋巴細胞減少。
結論
Patritumab deruxtecan此次獲得美FDA突破性療法認定表明，在轉移性TKI耐藥、EGFR突變的NSCLC患者中，需要新的治療方法來克服耐藥性並提高生存率。
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