受澱粉樣蛋白β寡聚體影響的神經元會降低皮質神經元膜上突觸N-甲基-D-天冬氨酸受體的密度，但在突觸外區域，這些受體的異常啟用導致細胞外Ca2+離子過度流入細胞質，導致一系列生化變化，導致在疾病中觀察到的神經元功能障礙和死亡。這在中度和重度阿爾茨海默病中尤為明顯，其中觀察到N-甲基-D-天冬氨酸受體的過度啟用。突觸外N-甲基-D-天冬氨酸受體的啟用被認為是阿爾茨海默病中最重要的事件之一。阿爾茨海默病中發生的功能障礙之一，在N-甲基-D-天冬氨酸受體啟用的背景下得到充分關注，是興奮性毒性過程，根據該過程，突觸外N-甲基-D-天冬氨酸受體被細胞外空間中谷氨酸水平升高過度啟用，導致透過從星形膠質細胞釋放過量的穀氨酸並抑制其被相同的星形膠質細胞和神經元再攝取。然而，在阿爾茨海默病中出現了另一種N-甲基-D-天冬氨酸受體啟用機制：由澱粉樣蛋白β寡聚體直接引起。在這個過程中，寡聚體不與受體發生物理相互作用，其他蛋白質也不會介導這種寡聚體誘導的N-甲基-D-天冬氨酸受體啟用。相反，低聚物與細胞膜的脂質雙層相互作用，N-甲基-D-天冬氨酸受體透過其已知但經常被忽視的機械敏感性來“感知”它們改變的物理特性。
來自義大利佛羅倫薩大學的Fabrizio Chiti團隊，向細胞膜添加了已知會導致其拉伸或壓縮的特定化合物，以觀察Ca2+ 流入的變化。觀察到溶血磷脂醯膽鹼中和寡聚體誘導的N-甲基-D-天冬氨酸受體啟用的能力，表明脂質施加的反作用力有效地抑制了寡聚體作用於雙層時產生的機械訊號，從而改變了能量傳遞到受體。相比之下，花生四烯酸本身決定了 Ca2+ 透過N-甲基-D-天冬氨酸受體的通道，與低聚物沒有相加效應，表明膜拉伸誘導的作用機制相同。為了獲得低聚物在質膜上引起橫向機械拉伸的獨立證據，添加了 1-（4-三甲基銨苯基）-6-苯基-1,3,5-己三烯對甲苯磺酸鹽探針嵌入極性雙層區域。觀察到在低聚物存在的情況下探針的旋轉自由度顯著增加，表明各種脂質之間的自由空間增加，因此膜流動性增加。總之，澱粉樣蛋白β寡聚體插入脂質雙層後啟用穀氨酸能受體，這是導致膜機械效能變化的事件，增加脂質流動性並誘導物理刺激，這讓人想起整個雙層的機械橫向拉伸。因此在沒有與低聚物或其他蛋白質介質的任何直接相互作用的情況下，由於它們的機械敏感性而被啟用。這個過程值得在未來深入研究。
文章在《中國神經再生研究（英文版）》雜誌2022年 6 月 6 期發表。
文章來源：Fani G, Chiti F (2022) Mechanosensitivity of N-methyl-D-aspartate receptors (NMDAR) is the key through which amyloid beta oligomers activate them. Neural Regen Res 17(6):1263-1264.
