近日，由國家呼吸疾病醫學中心廣州呼吸健康研究院、中國醫學科學院北京協和醫院共同完成的最新研究《多個舒巴坦複方製劑和哌拉西林/他唑巴坦對臨床不同革蘭陰性分離菌株的體外抗菌活性》，在國外權威雜誌《Hindawi》重磅發表。
研究證實了相對於頭孢哌酮舒巴坦(2:1)，我國原研創新藥哌拉西林舒巴坦(2:1)對大腸桿菌、銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌更有優勢，也進一步證明了國內獨立自主研發的複方抗耐藥抗生素贏得了國際的認可。原文連結：https://www.hindawi.com/journals/cmmm/2021/1175379/
一、研究背景
臨床耐藥菌的出現增加了治癒感染性疾病的難度，其中抗生素對革蘭氏陰性菌的高耐藥性成為世界上最重要的公共衛生問題之一。為了克服β-內醯胺酶的耐藥性，醫療機構逐漸提倡聯合使用β-內醯胺類抗生素和β-內醯胺酶抑制劑，從而提高其抗菌活性。
為了給臨床應用和藥物開發提供指導，鍾南山院士所在的廣州醫科大學附屬第一醫院呼吸疾病國家重點實驗室，針對中國臨床應用最廣泛的複方抗生素：氨苄西林/舒巴坦(AMP/SBT 2:1)、頭孢哌酮/舒巴坦(CPZ/SBT 2:1)、頭孢他啶/舒巴坦(CAZ/SBT 1:1和2:1)、哌拉西林/舒巴坦(PIP/SBT 1:1和2:1)和哌拉西林/他唑巴坦(PIP/TAZ 8:1)，研究了其對臨床分離菌株的抑菌活性。特別是以臨床使用量最大的CPZ/SBT 2:1的耐藥率為對照，對比這些複方製劑抗菌活性的相對強度。
二、研究結果
以舒巴坦為酶抑制劑複方抗生素對大多數臨床分離菌都具有良好的體外抗菌活性，氨苄西林/舒巴坦對幾種分離菌的敏感率較低，且耐藥率高。
哌拉西林/舒巴坦對幾種分離菌均有較高的抗菌活性，尤其對銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌抗菌活性優於其他試驗藥物。
頭孢哌酮/舒巴坦對幾種分離菌均有較高的抗菌活性，但對肺炎克雷伯菌和鮑曼不動桿菌有較高的耐藥性。
在治療銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌時，推薦使用哌拉西林/舒巴坦。
以頭孢哌酮/舒巴坦 2:1的耐藥率為對照，具體藥敏試驗結果如下：
- 氨苄西林/舒巴坦 2:1的耐藥率最高，顯著高於其他SBT複方；
- 哌拉西林/舒巴坦(1:1和2:1) 抗Eco、抗Aba和抗Pae活性優於頭孢哌酮/舒巴坦 2:1，而對Kpn和其他Ebc的抑菌作用與頭孢哌酮/舒巴坦 2:1相近；
- 頭孢他啶/舒巴坦 1:1的抗菌活性不劣於頭孢哌酮/舒巴坦 2:1，頭孢他啶/舒巴坦2:1的抗菌活性不優於頭孢哌酮/舒巴坦 2:1；
- 哌拉西林/他唑巴坦 8:1對Eco和Kpn的抗菌活性優於頭孢哌酮/舒巴坦 2:1，但對Aba和其他Ebc的抗菌活性劣於頭孢哌酮/舒巴坦 2:1。
不同臨床分離菌株對各種複方的耐藥率。(a)耐藥率。Eco：大腸埃希菌；Kpn：肺炎克雷伯菌；Aba：鮑曼不動桿菌；Pae：銅綠假單胞菌；Ebc：腸桿菌科。
三、討論 — 複方抗生素再評價
許多型別和比例的SBT複方已在中國上市。但其抗菌活性和臨床優勢並不全面，且其中部分品種仍在研發階段。本論文的研究工作，評估了6種SBT複方和PIP/TAZ 8:1對5種革蘭氏陰性菌的耐藥性，為抗生素的臨床應用和藥物開發提供指導。
1、氨苄西林/舒巴坦不推薦用於革蘭陰性菌感染
評估顯示，AMP/SBT 2:1對Eco、Kpn、Pae、Aba和其他Ebc的耐藥率較高(56.9 ~ 100%)，明顯高於其他複方，說明臨床上不推薦使用AMP/SBT 2：1治療革蘭氏陰性菌感染。近年來，AMP/SBT 2:1對Eco的敏感率也在下降，大量監測資料報道了這一點[16，17]。此外，Eco是引起腹腔內感染(IAI)的最常見病原體之一，AMP/SBT 2:1可能不是治療IAI耐藥菌感染患者的良好選擇。
2、哌拉西林/舒巴坦(2:1和1:1) 對鮑曼不動桿菌的抗菌活性顯著優於其他試驗藥物
6種試驗藥物對Aba的共同敏感率低至16.2%，部分交叉耐藥率則高達55.9%，說明這6種試驗藥物的敏感率具有高度變異性。
圖2：各種臨床分離菌株對PIP/SBT 2:1、CAZ/SBT 2:1、CAZ/SBT 1:1、PIP/SBT 1:1、PIP/SBT 1:1、CPZ/SBT 2:1和PIP/TAZ 8:1的交叉耐藥性。
頭孢哌酮/舒巴坦2:1和哌拉西林/他唑巴坦8:1對鮑曼不動桿菌有較高的耐藥率，而哌拉西林/舒巴坦(2:1和1:1)對鮑曼不動桿菌的抗菌活性顯著優於其他試驗藥物。
3、我國原研複方抗生素抗具有更高抗菌活性及臨床價值
頭孢哌酮/舒巴坦(CPZ/SBT 2:1)和哌拉西林/他唑巴坦(PIP/TAZ 8:1)是中國臨床實踐中最常用的抗菌藥(NHC, 2019)。頭孢哌酮舒巴坦是美國輝瑞公司在中國的抗生素拳頭產品，雖一直未能在美國上市，但長年位居我國醫院抗菌藥物市場的前列地位。
來源：米內網中國公立醫療機構終端競爭格局
本次研究，國家重點實驗室廣州呼研所根據我國臨床用藥情況，以頭孢哌酮/舒巴坦 2:1的耐藥率為對照，對比多種複方製劑抗菌活性的相對強度。
結果顯示，我國原研創新藥-哌拉西林/舒巴坦具有更高的抗菌活性（哌拉西林/舒巴坦(1:1和2:1) 抗Eco、抗Aba和抗Pae活性優於頭孢哌酮/舒巴坦 2:1，而對Kpn和其他Ebc的抑菌作用與頭孢哌酮/舒巴坦 2:1相近）。
而早在2009年，頭孢哌酮舒巴坦就被中國SFDA點名列入藥品不良反應重點監測名單。注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉或因溶血性副作用和不能透過血腦屏障以及穩定性較差等原因，至今沒有獲得FDA批准在美國上市。
哌拉西林/舒巴坦2:1是我國原研創新藥，其作為抗菌藥物應用的時間不長，但其臨床應用逐漸增多，具有安全性較高，價格適中的特點。本次研究結果證實，針對主要臨床耐藥菌，哌拉西林/舒巴坦較頭孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦，有較明顯的臨床優勢，特別是針對鮑曼不動桿菌和銅綠假單胞菌，耐藥率更低。
資料來源：Xiao S, Zhuo C, Zhuo C. In Vitro Activity of Various Sulbactam Compounds and Piperacillin/Tazobactam against Clinical Isolates of Different Gram-Negative Bacteria. Comput Math Methods Med. 2021 Nov 25;2021:1175379. doi: 10.1155/2021/1175379. PMID: 34868336; PMCID: PMC8639252.
