遺傳性痙攣性截癱患者中皮質投射神經元的軸突變性破壞了從大腦到脊髓運動神經元的訊號，導致肌肉無力和痙攣。遺傳性痙攣性截癱的最早發病形式是由編碼 atlastin-1 的 ATL1 基因突變引起的，atlastin-1 是一種對小管內質網連線形成至關重要的蛋白質。在 SPG3A 以及其他形式的遺傳性痙攣性截癱中觀察到 內質網形態發生受損，表明遺傳性痙攣性截癱中存在常見的病理過程。最近有研究表明 atlastin-1 和其他幾種常見的遺傳性痙攣性截癱蛋白可以調節體外培養細胞（如 HEK293、COS7）和體內脂肪體（如腸細胞）中脂滴的大小。最近研究使用 SPG3A 的人類多能幹細胞模型發現，脂滴富含膠質細胞，而它們的大小在 SPG3A 星形膠質細胞中顯著減小。ATL1 突變導致人 SPG3A 星形膠質細胞中脂質代謝和膽固醇轉移受損，導致 SPG3A 皮質投射神經元退化。這些資料表明星形膠質細胞在遺傳性痙攣性截癱中皮質投射神經元的退化中發揮非細胞自主作用。
來自美國伊利諾伊大學的Xue-Jun Li認為少突膠質細胞和小膠質細胞是中樞神經系統中與星形膠質細胞一樣的另外兩種關鍵膠質細胞型別。源自人類多能幹細胞的神經培養物由多種型別的細胞組成，富集或純化不同型別的神經元和神經膠質細胞，共培養這些細胞以剖析它們在遺傳性痙攣性截癱發病機制中的作用和相互作用至關重要。難以使用人類疾病幹細胞模型模擬體內電路，解決這個問題的解決方案包括建立三維模型或將細胞移植到動物模型中，然後在體內環境中檢查它們的成熟和退化。除了疾病建模，藥物篩選是幹細胞衍生神經細胞未來的另一個重要應用。與其他物種相比，人類細胞對藥物的反應可能非常不同，並且只有不到 10% 的候選藥物在臨床試驗中顯示出臨床有效。人類幹細胞衍生的神經元已被用於測試藥物，從而鑑定出更有效的化合物。因此，建立使用人類多能幹細胞衍生神經元分析軸突缺陷的系統將為篩選遺傳性痙攣性截癱治療藥物提供一個有價值的平臺。在基於人類多能幹細胞的遺傳性痙攣性截癱模型中，展示了 NR1H2 激動劑和微管靶向藥物對軸突缺陷的保護作用。透過結合幹細胞技術和基因編輯技術，遺傳性痙攣性截癱幹細胞疾病模型將有助於更深入地瞭解致病機制和高通量篩選治療這些衰弱疾病中軸索變性的治療藥物。
文章在《中國神經再生研究（英文版）》雜誌2022年 6 月 6 期發表。
文章來源：Li XJ (2022) Non-cell autonomous role of astrocytes in axonal degeneration of cortical projection neurons in hereditary spastic paraplegias. Neural Regen Res 17(6):1265-1266.
