與普通患者相比，血友病患者手術治療具有很大挑戰性，尤其是血友病A伴抑制物患者的手術，而血友病A伴高滴度抑制物患者的手術治療一直被視為禁區。先前關於血友病A伴抑制物的青少年（≥12歲）及成人的多中心IIIb期STASEY研究結果顯示，艾美賽珠單抗預防治療血友病A伴抑制物患者的療效良好，且未發現任何與艾美賽珠單抗相關的血栓性微血管病或嚴重血栓栓塞事件，安全性良好。那有艾美賽珠單抗支援，血友病A伴高滴度抑制物患者能否突破手術禁區呢？
近日，美國血液學會（ASH）年會上報道了關於艾美賽珠單抗預防治療血友病A伴抑制物患者的STASEY研究的手術經驗。而近期南方醫院為1例存在高滴度抑制物的重度A型血友病患兒成功實施了心臟手術，讓存在抑制物的中國血友病A患者的手術治療向前邁進了一大步。為此，醫脈通誠摯邀請了南方醫科大學孫競教授解讀STASEY研究的手術經驗，並結合這例心臟手術病例，談一談血友病患者圍手術期的管理及艾美賽珠單抗帶來的改變。
醫脈通：能否請您介紹一下此次ASH會議上公佈的STASEY研究手術經驗的結果？
孫競教授
在過去沒有艾美賽珠單抗時，通常在旁路製劑，即rFVIIa或者凝血酶原複合物的支援下為低滴度抑制物患者開展手術。但旁路製劑存在以下不足之處：首先，其止血效率並不是100%，rFVIIa的止血效率約為90%，凝血酶原複合物約為80%，有約10%-20%的患者不確定能否止血；其次，rFVIIa半衰期短，需要反覆使用，費用昂貴；再者，凝血酶原複合物有很大的血栓發生風險。所以，過去為低滴度血友病A患者實施手術是非常慎重的，為高滴度患者實施手術幾乎是禁區。
艾美賽珠單抗不受抑制物影響，在體內相當於20-30%的FVIII水平。有其做保障，外科醫生可放心地為抑制物患者實施小手術。STASEY研究的手術經驗結果顯示，37名血友病A抑制物患者接受了56例次小手術，57.1%的小手術在沒有額外使用預防治療藥物的情況下進行。也就是說，正在接受艾美賽珠單抗預防治療的血友病A伴抑制物患者，大多可安全地開展一些小手術，無需額外使用預防治療藥物。
大手術方面，大部分大手術在額外使用預防治療藥物的情況下進行，雖然其中66.7%出現了術後出血，但僅一半是需要治療的出血。可見，接受艾美賽珠單抗治療的、存在FVIII抑制物的患者，可以透過額外使用預防治療藥物，安全地開展大手術。
雖然研究報道的例數較少，且不確定艾美賽珠單抗的止血效率是否會超過rFVIIa和凝血酶原複合物，但在目前結果中，艾美賽珠單抗展現出良好的療效，且未發生血栓事件。這給血液科和外科手術醫生提供了一種創新解決方案，也給患者多了一重保障。在以後的臨床實踐中可多加嘗試，獲得更多臨床經驗的同時，惠及更多患者。
醫脈通：近期，南方醫院為罕見重度血友病A患兒成功施行了心臟手術，能否請您詳細介紹一下該例手術？
孫競教授
該患者是一例先天性心臟病患兒，有嚴重的心臟畸形，合併了重型血友病A，且伴有高滴度FVIII抑制物。為這樣的患者實施心臟手術在之前幾乎是禁區。因為患兒在輾轉就醫中耽擱了很長時間，病情迫在眉睫，不能等待透過免疫耐受誘導治療把抑制物降下來，變成低滴度的時候再開展手術。也不適合單用rFVIIa，因為患者需要開展體外迴圈的心臟手術，rFVIIa在體外迴圈中的消耗程度不確定，止血效率難把握。另外，該患兒的圍手術期恢復需要較長時間，期間一定要保證良好的止血，持續使用rFVIIa的費用高昂。
經過多輪嚴謹論證後，南方醫院多學科團隊最終敲定先使用艾美賽珠單抗1週一次，治療1個月，待患者艾美賽珠單抗水平穩定之後，在艾美賽珠單抗聯合rFVIIa的支援下開展了體外迴圈的心臟手術。術後仍使用艾美賽珠單抗治療。經過一個多月的圍手術期治療患兒順利出院。
醫脈通：能否請您結合上述心臟手術案例談一談艾美賽珠單抗對血友病A患者手術治療帶來的改變和影響？
孫競教授
在過去，對存在低滴度抑制物的血友病A患者實施手術是很慎重的，而對高滴度抑制物血友病A患者施行手術幾乎是禁區。但有約30%的重型血友病患者會出現抑制物，其中一半是高滴度的，也就是說，可能有15%的重型血友病A患者將無法接受手術。但這類患者不可避免會有拔牙、痔瘡、外傷出血等小手術需求，且這類患者的關節到了一定年齡需要做關節置換等大手術可能，不能手術或者手術費用太高無法負擔將會嚴重影響他們的生活質量。
在血友病A伴及不伴抑制物患者中，艾美賽珠單抗療效和安全性可控。可與rFVIIa聯合使用助力血友病A伴高滴度抑制物患者開展大手術。STASEY研究手術經驗報告了22例次大手術，我們自己開展了1例大手術，雖然總例數不多，但至少給我們提供了一個可行的解決方案。更為關鍵的是，在艾美賽珠單抗的支援下，血友病A伴抑制物患者可以較低費用地維持更長時間的圍手術期，這是過去沒有辦法做到的，對臨床也具有重要意義。比如一些燒傷患者需要連續做5-6個手術，恢復時間要1個月以上，或者需要在1個月內連續完成幾十次手術，有了艾美賽珠單抗，患者能夠維持更長時間的圍手術期，對於患者來說更多了一重保障。
結語
既往血友病A伴抑制物患者的手術具有很大的挑戰性，低滴度抑制物患者可在旁路製劑的支援下開展手術，但存在止血效率不能達到100%，費用高昂，有血栓發生風險的弊端。而高滴度抑制物患者的手術治療尚被視為禁區。此次ASH會議上STASEY研究中關於血友病A伴抑制物患者手術經驗結果的公佈，以及南方醫院為高滴度抑制物患兒成功施行心臟手術病例的報道，打破了血友病A伴高滴度抑制物患者無法做心臟手術的禁區，也將開啟抑制物患者手術治療新篇章。
孫競教授
- 南方醫科大學南方醫院血液科教授，主任醫師
- 中華造血幹細胞移植庫專家委員會委員
- 中國抗癌協會血液腫瘤分會移植與細胞治療學組委員
- 中華醫學會血液學分會止血血栓組委員
- 廣東省藥學會罕見病專委會主委
- 廣東省醫學會罕見病分會副主委
- 廣東省醫師協會血液科分會副主委/出凝血學組組長
- 廣東省醫學會血液學分會常委/出凝血學組組長
- 廣州抗癌協會血液腫瘤分會主委
- 《血友病護理關懷手冊》主編
- 《中國血友病診治共識》編委
