圖片來源@視覺中國
文 | 財健道，作者 | 安富建，編輯 | 嚴瑞
不胖的人總想吃減肥藥——減肥界的一大迷思。
這個迷思全名叫“所有人都想減肥”，它帶動了減肥藥市場“神藥”屢禁不止、一山更比一山高的“新浪潮”。
2000年左右，第一波“神藥”進入中國，主要是來自雅培和基因泰克（後被羅氏公司收購）兩家公司的西布曲明、奧利司他。鞏俐、范冰冰相繼為西布曲明代言，當時，國內市場有曲美、奧曲星、曲婷、諾美婷等十幾個西布曲明品牌。此後10年內，減肥藥領域無人能與其爭雄。
2010年，西布曲明因嚴重的肝功能異常等副作用在世界範圍內成為減肥“禁藥”。奧利司他也因副作用警示、失去非處方藥市場等原因，原研藥企羅氏公司退出中國市場。此後，奧利司他的仿製藥便成為國內唯一獲批的減肥藥，不過藥效並不理想，因此假藥、禁藥便在這10年內橫掃了減肥消費市場；甚至於西布曲明在今年10月被郭美美冠以“減肥糖”名號非法吸金。
對比海外，2011年後，糖尿病藥物GLP-1利拉魯肽逐漸衍生為主流減肥產品。2021年，索馬魯肽（Semaglutide）（同為GLP-1藥物）成為一款真正革命性的產品——它實現了每週服用1次、68周減重近20%的效果（此前減肥藥物的效果僅為5%左右），被認為是人類首次以藥物達到與外科手術相同的減肥效果。
日前（12月8日），國家藥監局藥品審評中心（CDE）釋出《體重控制藥物臨床試驗技術指導原則》，打開了減肥藥物研發審批長期未“撕開”的包裝封條。與此同時，多家仿製藥和創新藥企業均宣佈投入研發。自去年起，包括恆瑞在內的多家藥企都展開GLP-1受體靶點相關減肥藥物的研發。
這個長達20年未有顯著進展的領域，似乎開始出現星火燎原的跡象。
01 宿命：從“神藥”到“禁藥”
“我國首款減肥藥“西布曲明”的上市-被禁，恰是減肥藥前世今生的縮影。”——減肥藥的第一個10年（2000-2010）
據曲美的國產廠商太極集團官網資料，從2000年上市至2010年退市，曲美（鹽酸西布曲明膠囊，成份為鹽酸西布曲明）10年來銷售額已突破50億元。然而，如此廣泛覆蓋、頂著減肥神藥招牌的明星產品，卻是裹著糖衣的“毒藥”。
2010年，歐洲藥品管理局發現大約17例死亡案例，疑似與“西布曲明”有關，其中6例為死於心臟問題，另還有1100多例患者服藥後出現不良反應。
2010年10月，原國家食品藥品監督管理局組織評估工作，認為“西布曲明”停藥後體重減輕持續效果較差，且增加嚴重心血管風險，減肥治療風險較大。當年，該藥物在全球各地遭退市。
減肥藥退市並非“西布曲明”一款的命運。除了雅培的西布曲明，還有惠氏公司的芬氟拉明和右芬氟拉明在1997年退市、賽諾菲的利莫那班於2008年退市、Servier公司的苯氟雷司於 2009年退市。最近一例，是2020年退市的氯卡色林（Belviq）。
然而，此退市非彼退市，面對2010年後減肥無藥可用的局面，售賣減肥假藥、禁藥成為另一條出路。這些“退市（或者無法在國內流通）”藥物，不少都被微商改頭換面為“減肥糖”——當女巫問“是否用你的健康換取外貌”之時？不少女性會選擇“我願意”。
“白幼瘦”審美大行其道之際，減肥神藥永不過時。
今年10月，“初代網紅”郭美美因銷售含有西布曲明的“減肥糖”，被上海鐵路運輸法院以銷售有毒、有害食品罪判處有期徒刑兩年六個月，並處罰金 20 萬元。
減肥“神藥”行業確實是暴利行業。郭美美案不是個例，因售賣摻雜西布曲明的“減肥糖”“減肥巧克力”等違禁藥物被抓的事件，頻繁出現——郭美美賣的減肥糖，上游生產商成本最低一粒八毛錢，層層加碼，到顧客手裡賣69元一粒，彼此相差86倍有餘。
根據SFDA南方所資料，2009年，國內減肥藥(處方藥類)市場規模為10.9億元，而曲美單品種銷售額達到8.97億元，年均市場佔有率達76.3%；2010年後，這一市場規模幾乎歸零，供需極度不平衡下，“神藥-禁藥”的迴圈就不難理解。
細心讀者會發現，奧利司他並未退市。它在哪？它作為唯二獲批引入的減肥藥物，減肥效果最差，彌補不了西布曲明退市造成的“真空”。2020年前，在美國FDA批准的5款肥胖症長期治療藥物（含2020年退市的Belviq氯卡色林在內）中，芬特明託吡酯複方製劑減重效果最顯著，奧利司他減重效果最弱。
且奧利司他也並不意味著絕對安全。FDA在2010年5月曾釋出警告稱“使用奧利司他可能引起罕見但嚴重的肝損害風險。”疊加羅氏剝離非處方藥市場等因素，其奧利司他產品“賽尼可”在中國的銷售逐漸下滑。2010年，羅氏的奧利司他產品“賽尼可”3.37億元的銷售額水平，還不到2002年上市初期7.63億元的一半。
最終，奧利司他也隨著原研藥企退出，一度從我國減肥藥市場上消失。減肥藥“神藥”沒落的宿命由此落定。
今年，距2010中國減肥藥分水嶺之年，又過去了10年有餘，真正的減肥神藥在哪裡，減肥藥為何如此難產？我國2.2億肥胖人群及其更廣大有減肥需求的人群，仍在呼喚一款靠譜的減肥藥。
02 國外新藥花開5朵,國內20年暫表一枝
2011至2020近10年間，減肥藥牆外開花。美國目前尚存5款減肥藥物，其中，中樞靶點減肥藥佔一半，而GLP-1受體靶點的利拉魯肽（Saxenda）、索馬魯肽（Semaglutide）已呈現出勃發之勢。諾和諾德的利拉魯肽（Saxenda）2019年銷售額在全球減重藥物銷售額的佔比中已超過五成。
國內仍然未有新藥獲批，因安全性堪憂。重慶植恩的奧利司他仿製藥“雅塑”因先發優勢，佔據了國內減肥藥市場的半壁江山。——減肥藥的第二個10年（2011-2020）
2021年6月5日，FDA（美國食品藥品管理局）批准了丹麥諾和諾德公司開發的索馬魯肽（Semaglutide）上市銷售。這是2014年以來，FDA批准的首款肥胖症藥物。
這款減肥藥效是革命性的。浙江大學生命科學研究院教授王立銘稱，“以往上市的減肥藥，大多隻能減5%的體重，副作用大、效果連續性差。索馬魯肽則可在68周內實現接近20%的減肥效果”。
這一資料來自2021年2月10日國際一流醫學期刊《 新英格蘭醫學期刊》（NEJM）發表的一篇論文。一次全球規模的臨床試驗中，16個國家的1961人，使用索馬魯肽之後，平均體重減輕了15.3公斤。大約四分之三的人體重減輕10%以上，而超過三分之一的人減輕20%以上。
實際上，索馬魯肽最早在2017年就被批准用於2型糖尿病的治療，是治療糖尿病重要藥物的利拉魯肽“升級版”。但在減肥藥領域，作為一款新藥，20%能否真正實現仍有待時間驗證。
至此，2011-2020第二個10年內，海外減肥藥的格局基本落定。上半場以中樞靶點藥物為主，下半場則以GLP-1受體靶點、由血糖控制療法衍生而來的藥物為主。
上半程，中樞靶點藥物，是以中樞神經系統神經遞質及其受體為靶點，透過靶向大腦中的神經迴路來抑制食慾或者增加飽腹感來起作用的。目前，美國FDA 批准的能夠長期使用的減肥藥（即芬特明託吡酯（Qsymia）、安非他酮納曲酮（Contrave）及去年退市的氯卡色林（Belviq））都是這類。
下半程藥物，與天然人胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）高度相似。GLP-1受體激動劑作為新型減肥藥物，可以調節患者胃口，透過減少食物攝入來降低體重。其良好的減重效果和安全性優勢，日益受到關注。
2014年12 月，長期用於糖尿病治療的一款藥物利拉魯肽以商品名Saxenda獲得FDA減肥藥上市許可。據弗若斯特沙利文報告，2020 年，利拉魯肽（Saxenda）銷售額已達8.6億美元。
根據諾和諾德2019年年報資料，在國外已獲批減重適應症的GLP-1利拉魯肽（Saxenda）2019年銷售額約9億美元，佔全球減重藥物銷售額的56%。2020 年銷售額已達8.59億美元。且未來，效能更佳、安全性更好的索馬魯肽，或許將超越它。
在海外利拉魯肽（Saxenda）盛行之際，無論哪半程，中國減肥藥市場一直都僅餘奧利司他一顆“獨苗”。
近年來，奧利司他製劑在國內銷量連年上漲。2017年、2018 年、2019年的銷售增長率分別為13.2%、104.5%、95.8%，預計2021年中國市場奧利司他製劑銷售規模將達到20億元。其中，2011年4月重慶植恩的奧利司他仿製藥“雅塑”，已佔其中半壁江山。
在國外，奧利司他已經日漸式微，據統計，奧利司他製劑2019年全球市場銷售規模僅30億元，而諾和諾德生產用於減肥的利拉魯肽（Saxenda）2019年銷售額則達到58億人民幣——銷量接近奧利司他的2倍。
中國減肥藥一直未有新藥獲批，很大程度上要歸咎到減肥藥安全性問題上。而奧司利他屬外周靶點減肥藥，較中樞靶點減肥藥更安全，效果也差。
不過，雖然利拉魯肽在國內並未獲批用於減肥，但在2020年7月10日廣東省藥學會發布的最新版《超說明書用藥目錄( 2020 年版)》中，已包含利拉魯肽用於超重/肥胖治療的描述。
03 下一個10年，新藥研發風口已至？
2020年退市的氯卡色林（Belviq），或標誌著中樞靶點減肥藥，行至終點。
GLP-1受體靶點，正在成為減肥藥主流方向，帶動新一波新藥研發的高潮。
減肥藥研發指導來了，那麼，減肥藥研發的風口到了嗎？——減肥藥的未來（2021之後）
國內藥企有新動作，不少企業在開發藥物的體重控制適應症。
據丁香園Insight資料顯示，僅在奧利司他、利拉魯肽、索馬魯肽這三種藥物上，就有包括海正藥業、華東醫藥、上海仁會生物、愛美客、麗珠集團、華東醫藥等在內的超40家企業在佈局。
其中，奧利司他在國內的註冊批文達15個。
值得注意的是，GLP-1受體靶點減肥藥正在被重視。在利拉魯肽（Saxenda）、索馬魯肽（即司美格魯肽）之後，GLP-1 受體靶點成為當下減肥藥的新趨勢。在國內，進入臨床研究階段GLP-1 受體激動劑肥胖症產品管線，具體情況如下：
據證券時報記者統計，截止11月下旬，除了5個Ⅲ期臨床階段的GLP-1類藥物，國內還有13家藥企的14款肥胖症藥物取得了臨床批件。
GLP-1藥物正在迎來一次新變革。“我個人覺得，長久停滯不前、甚至還出了不少醜聞的肥胖症領域，可能要迎來一次真正的革命了”。王立銘稱，“GLP-1藥物在更一般的意義上，還可以看成是人類找到人體當中原有的食慾抑制因子，加以改造之後做成藥物用來治療肥胖症。”
他認為，未來如果有人能開發一種藥物直接抑制GPR75（一個和肥胖程度直接相關的基因變異位點）的功能，很可能會是非常有效而且比較安全的減肥藥。
在GLP-1受體靶點之外，一些國內藥企也在探索新的方向。日前，一家進行first in class多肽藥物研發的初創藥企中科新進，稱已驗證了所預測的一種新的功能多肽的激素性質及其生物學功能，該該多肽激素可幫助減肥藥物研發。中科新進天使輪領投方澳銀資本的投拓總監薛臻昊向《財健道》表示，“中科新進正在研發的這款減肥創新藥，在藥物效果上，也是直接對標索馬魯肽。”GLP-1正是腸道細胞分泌的一種多肽類激素。
薛臻昊認為，“相較於腫瘤藥物等熱門領域，減肥藥賽道仍然屬於小眾。進行創新藥物研發的專案仍然非常少見。技術指導（《體重控制藥物臨床試驗技術指導原則》）的鼓勵政策將有助於引導減肥藥研發。”
當然，政策也在瞄準減重等藥物研發的冷門領域，缺醫少藥的局面或將改變。
國家藥品監督管理局藥品審評中心蘇嫻等此前在《中國食品藥品監管》雜誌撰文稱，藥審中心已經針對個別研發過熱的領域著手引導企業理性開發，將有限的審評資源用在具有明顯臨床價值的創新藥物和急需藥物上。
引導新藥差異性研發，是藥品審評中心下一步的重要工作方向。
12月8日，CDE釋出《體重控制藥物臨床試驗技術指導原則》，對我國在研的針對單純性肥胖的體重控制創新藥提出建議，鼓勵和推動體重控制藥物研發，規範臨床研究設計和相關技術要求。在次之前（9月1日），CDE公開徵求《利拉魯肽用於體重管理的臨床試驗設計指導原則（徵求意見稿）》的意見。
可實現接近20%的減肥效果的索馬魯肽，只是一個開始。
04 尾聲
肥胖是一種慢性病，但減肥不僅僅是治病。減肥本身，已成為全社會的審美焦慮的狂熱症。
是否人人都需要減肥？——減肥藥真正的癥結
2020 年僅我國肥胖人口已達2.2億人，但並不是所有人都需要藥物干預。從醫學角度看，體質指數BMI≥28kg/m2 的成年肥胖患者才存在藥物治療的需求（BMI=體重÷身高²）。
目前，中華醫學會全科醫學分會發布《肥胖症基層診療指南（2019年）》指出超重/肥胖症的治療方法有生活方式行為干預治療、藥物治療、代謝手術治療。
根據肥胖及超重的程度不同，醫學上通常採用階梯療法。手術一般作為最後選擇，僅在極度肥胖的患者群體中，推薦進行手術治療。
但真正的減肥群體已經超越了這一範圍。
事實上，年輕女性鮮有不減肥的。面對容貌焦慮，在無（有效的）藥可用的情況下，一些人採取簡單粗暴的辦法“一步到位”，已經早早進入了醫院的減重科室——透過“切胃”手術減肥。
西安某三甲醫院大夫告訴《財健道》，他所在的醫院“每年能做400多例（切胃）手術，每臺手術大約6萬。這是醫院不小的一筆收入。此前，這類手術我們是歸在內科，都是進醫保的，以後可能會轉為醫美專案（不進入醫保）。”
當然，為治療容貌焦慮，不少人也會選擇“減肥+健身”的套餐。
綠瘦、碧生源、左旋肉鹼等保健品，也就以加速燃脂的健身減肥藥之名，在追求健康、健美的人群中暢銷不衰。
不是真正的肥胖患者，卻稀裡糊塗成為了減肥藥的消費人群。試問，有哪款減肥神藥能真正治療人們追求美貌的“病症”？減肥藥需求火爆的背後，仍有不少問題需要回答。
古有長生不老仙丹，今有減肥美容神藥。它們的出現，有比醫學更復雜的因素在作用——人性。
參考資料：
- 【1】知識分子. 王立銘：一個生物醫學基金和兩款新藥的上市. 2021.7.6
- 【2】饒議科學. 饒毅：減肥藥物的黎明. 2021.4.9
- 【3】“減肥藥”研發指導來了！國內超40家企業佈局，僅一款藥物上市.新京報. 2021.12.14
