在HEP DART 2021大會上，加拿大楊梅生物製藥公司(Arbutus Biopharma)科學家帶來了HBV管道中，AB-729和836的前沿臨床開發進展。楊梅製藥科學家以——治癒HBV聯合療法的進展為題，闡述了三種不同作用機理在研乙肝新藥開發進展。
乙肝Arbutus前沿觀點，聯合療法的意義，抑制複製週期更多步驟
一、多方向來抑制HBV
Arbutus科學家介紹，具有不同作用機制的候選藥物組合已被證明可有效治療HIV和HCV。人們普遍認為，想功能性治癒慢乙肝需要聯合用藥才可能實現。在考慮採用聯合用藥來治癒HBV時，楊梅製藥設想需要實現幾個關鍵結果。
這些主要考察結果包括需要抑制乙肝病毒複製和令cccDNA庫停止補充、降低乙肝表面抗原（HBsAg）水平和增強宿主免疫反應以介導感染肝細胞清除的能力。
Arbutus公司正在開發的幾種候選藥物，這些候選藥物與核苷（酸）類似物（NAs）標準療法相結合，或者讓候選藥物與其他在研新藥相結合後，有望增加功能性治癒HBV可能性。其中，包括AB-729，它是一種基於楊梅公司GalNAc偶聯肝臟靶向RNAi製劑，正在2a期臨床試驗，可抑制表面抗原和其他病毒蛋白的產生，下一代衣殼抑制劑（CI）AB-836，可阻止病毒複製和cccDNA補充，以及正在臨床前階段的PD-L1小分子抑制劑，其主要功能是重新喚醒宿主免疫反應。
二、核心資料
在慢性HBV感染患者中使用AB-729，在48周內多次給藥後已證明729具有良好的安全性和耐受性。在HBV患者中使用AB-729後，HBsAg平均下降約 1.8 log10，當延長給藥後其他的乙肝病毒生物標誌物也出現下降。
AB-836是楊梅製藥的下一代乙肝病毒衣殼抑制劑，具有很高的內在效力：其細胞培養模型中的 EC50 值≤10 nM，能夠以治療相關的劑量參與衣殼抑制劑的第二作用機制 (MOA)，以及具有解決關鍵的臨床相關衣殼抑制劑抗性病毒變體的能力。
正處在臨床前階段的PD-L1小分子，旨在透過有針對性地破壞慢乙肝的免疫耐受狀態來重新喚醒免疫系統。楊梅製藥的PD-L1抑制劑透過新型 MOA 破壞 PD-1/PD-L1 相互作用（EC50 < 20nM），啟用原代人類 T 細胞，恢復來自 CHB 患者血液和肝臟樣本的離體 T 細胞活性，並在體內動物模型中演示功效。
三、開發意義
綜上所述，Arbutus公司科學家給出在HEP DART 2021大會慢乙肝在研新藥開發前沿觀點：我們相信聯合用藥將有望實現在有限治療時間內功能性治癒HBV。HBV管道中已經包含全面且作用機制不同的候選藥物，包括提供抑制HBV複製、減少抗原載量和增強免疫系統的策略。
小番健康結語：以上是Arbutus科學家在HEP DART 2021大會上介紹慢性乙肝在研新藥研發進展，包括兩種正在臨床試驗中的AB-729和AB-836，還有一種處在臨床前的PD-L1抑制劑。
Arbutus科學家還介紹了這些候選藥物的不同作用機理，它們有針對性的抑制HBV生命週期的不同步驟，包括降低表面抗原水平、增強宿主免疫以及停止cccDNA庫的補充。楊梅製藥科學家認為，聯合用藥的意義在於透過抑制HBV生命週期更多步驟來實現功能性治癒HBV。目前，這些候選藥物的臨床前和臨床研究都在積極進行中。
