本文轉載自“丁香學術”微信公眾號。
導讀
當前，動脈粥樣硬化性心血管疾病（CVD）仍然是世界範圍內死亡的主要原因之一。最新的一些研究也表明，除了生活方式，我們生活環境對其影響也是不可忽略的，尤其是在過去的幾十年裡，我們所處的化學環境發生了巨大的變化。比如說，最近大規模的人體研究表明，暴露於內分泌干擾物（EDCs）相關的化學物質，如塑膠，能夠顯著增加患心血管疾病的風險。
塑膠是現代生活的一部分，由於塑膠成本低、品種多，塑膠已成為現代生活的重要組成部分，但塑膠汙染也帶來了一個重大的環境和健康問題。事實上，接觸與塑膠有關的化學物質，如鹼性化學物質雙酚A和鄰苯二甲酸酯增塑劑，會顯著增加人類心血管疾病的風險。然而，究竟是什麼潛在機制導致了這一現象仍是一個謎。
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同時，作為一種廣泛使用的增塑劑，鄰苯二甲酸二環己酯（DCHP），最近被美國環境保護局提議作為威脅人類健康的高風險物質，其可作為孕烷X受體（PXR）的有效激動劑來調節肝臟和腸道外生物代謝的酶和轉運體的表達增加。但是關於 DCHP 對人類具體的不利影響，目前所知甚少。
近日，加州大學河濱分校的研究團隊在Environmental Health Perspectives雜誌發表了題為Effects of Dicyclohexyl Phthalate Exposure on PXR Activation and Lipid Homeostasis in Mice的研究性文章，他們的研究發現DCHP能夠顯著提升血漿膽固醇水平，而後者則是與人類心血管疾病風險增加相關，因此而建立了DCHP與心血管疾病之間的聯絡。
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主要研究內容
「評估常用鄰苯二甲酸酯作為 PXR 的激動劑」
首先，研究人員對一系列常用的鄰苯二甲酸酯增塑劑進行了測試，以評估他們對PXR的啟用，結果發現DCHP能夠顯著啟用PXR。此外，劑量-反應分析表明，DCHP能夠同時啟用hPXR（人源）和mPXR（鼠源）。
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「DCHP對小鼠血漿脂質水平的影響」
為了研究DCHP暴露是否也會影響體內血漿脂質水平，他們給予小鼠注射DCHP。結果發現，DCHP短期暴露對體重或主要器官重量沒有影響；但與對照組小鼠相比，DCHP 的血漿總膽固醇水平顯著升高，但甘油三酯水平相似。同時進行脂蛋白組分分析顯示，DCHP處理的小鼠動脈粥樣硬化發生率顯著升高。
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「組織特異性PXR對DCHP誘發高脂血症的作用」
前期的研究發現，PXR在異種或脂質代謝中存在組織特異性作用。因此，他們接下來將研究的組織具體到腸道PXR訊號在DCHP誘導的高脂血症中的影響。實驗結果表明，小腸PXR的缺乏消除了DCHP暴露對血漿膽固醇水平的影響，證實了PXR的組織特異性作用。
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「DCHP介導的PXR活化對體內和體外膽固醇吸收的影響」
接下來，他們評估了DCHP暴露對調節腸道介導脂質穩態基因的表達，結果發現關鍵的脂肪生成基因、必需膽固醇轉運蛋白NPC1L1和MTP的表達顯著升高，而這種升高在腸道特異性缺失PXR的小鼠中卻不存在。
隨後他們進行了ChIP實驗進行檢測，結果表明，DCHP暴露導致PXR招募到包含 NPC1L1和MTP啟動子區域的響應元件。總的來說，DCHP暴露導致小鼠近端腸道膽固醇攝取顯著增加，進而導致血漿中的膽固醇顯著升高。
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「探討 DCHP 暴露對血漿神經醯胺水平的影響」
除了血脂譜，最近的研究還發現了心血管疾病的新型預測因子，如迴圈神經醯胺。因此他們利用靶向脂質組學分析技術對各種神經醯胺進行了檢測。有趣的是，他們發現暴露於DCHP能夠導致兩種主要神經醯胺C16：0和C24：0在血漿中的水平升高。同時DCHP介導的PXR啟用也導致了GBA1和神經氨酸酶基因在腸道中的更高表達。
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「DCHP對PXR人源化小鼠血脂和神經醯胺水平的影響」
最後，他們評估了DCHP對PXR人源化小鼠血脂和神經醯胺水平的影響。結果發現，暴露於DCHP後，PXR靶基因CYP3A11和MDR1a以及關鍵的脂肪生成基因NPC1L1和MTP在人源化小鼠（huPXR）的腸道內表達增加。
DCHP的處理也導致huPXR小鼠有更高的血漿總膽固醇水平。脂蛋白組分分析顯示DCHP處理導致huPXR小鼠動脈粥樣硬化性VLDL和LDL膽固醇水平顯著升高，但HDL膽固醇水平無顯著變化。
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此外，脂質組學分析測定小鼠體內神經醯胺種類的結果顯示，在huPXR小鼠中，暴露於 DCHP也導致更高C16：0 和C24：0的神經醯胺水平。對huPXR小鼠腸內神經醯胺合成相關基因進行檢測發現，DCHP處理刺激了GBA1的表達，而GBA1能夠調控神經醯胺的合成。蛋白水平的檢測也證實了DCHP的暴露導致huPXR小鼠腸道GBA1和MTP水平升高。
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結語
鄰苯二甲酸酯作為增塑劑，常被新增到塑膠製品中用於增強彈性、透明度、使其更為柔韌耐用。它非常普遍，幾乎無處不在，在食品包裝、洗滌劑、洗髮水、化妝品、香水、服裝等消費品中都存在。
在本研究中，研究人員探討了一種廣泛使用的鄰苯二甲酸酯——DCHP（核受體PXR的強效激動劑）對心血管疾病的影響。結果發現其能夠顯著升高血漿的膽固醇水平，DCHP介導的PXR啟用還可以影響腸道中幾個關鍵的脂肪生成和神經醯胺合成相關基因的表達。
據瞭解，該研究也是首次證明了DCHP暴露對體內血脂和神經醯胺水平的影響。這些發現表明，PXR可能在介導某些鄰苯二甲酸鹽對人類心血管健康的不良影響中發揮重要作用，也為解釋暴露於某些內分泌干擾物相關的化學物質如何增加人類心血管疾病風險提供了新的機制見解。
本研究通訊作者，加州大學河濱分校醫學院的教授Changcheng Zhou說：「我們發現鄰苯二甲酸二環己酯（DCHP）與一種名為孕烷 X 受體（PXR）有很強的結合。DCHP 在腸道中透過啟用PXR，進而誘導膽固醇吸收和運輸所需的關鍵蛋白的表達，並最終誘發高膽固醇。我們的研究結果為塑膠相關化學品對高膽固醇或血脂異常以及對心血管疾病風險的影響提供了新的見解和認識。」
「寫在最後」
鄰苯二甲酸酯的危害如此之大，那我們如何才能儘可能減少接觸鄰苯二甲酸酯呢？學術君整理了一些在生活中可以隨手做到的小事，供大家參考：
1. 儘可能不用塑膠製品來盛放食物，特別是用於加熱食品，而用玻璃、不鏽鋼或陶瓷等容器。
2. 儘量使用沒有新增香味的乳液、洗衣粉、空氣清新劑等個人護理用品或清潔用品。因為鄰苯二甲酸酯常被新增到洗髮水、肥皂、化妝品等用品中，來延長香味的持續時間。
3. 多在家做飯，購買新鮮或冷凍的水果和蔬菜，少吃加工食品和外賣，可以減少我們接觸到的有害化學物質。
End
參考資料：
[1]Sui,et al. Effects of Dicyclohexyl Phthalate Exposure on PXR Activation and Lipid Homeostasis in Mice. Environmental Health Perspectives. 2021.
[2]Kliewer SA. 2005. Cholesterol detoxification by the nuclear pregnane X receptor.Proc Natl Acad Sci USA 102(8):2675–2676.
[3]Ahbab MA, Güven C, Koçkaya EA, Barlas N. 2017. Comparative developmental toxicity evaluation of di-n-hexyl phthalate and dicyclohexyl phthalate in rats. Toxicol Ind Health 33(9):696–716.
