2021年歐洲腫瘤內科學會年會（ESMO 2021）於當地時間9月16日-21日舉行。近年來，抗體藥物偶聯物（ADC）在乳腺癌領域的發展可謂風頭無兩。T-DXd作為新一代ADC藥物，對比T-DM1的DESTINY-Breast03研究成果，於9月18日在ESMO全體大會（Presidential Symposium）上進行了口頭報告。
靶向治療不可避免出現耐藥，如何延緩耐藥和進一步提高療效是目前改善乳腺癌患者生存的瓶頸。T-DM1是首個在實體瘤領域獲批的ADC，更是首個應用於乳腺癌抗HER2治療的ADC藥物。基於EMILIA研究資料，《美國國家綜合癌症網路（NCCN）乳腺癌指南》、《ESO-ESMO晚期乳腺癌國際共識指南（ABC5）》等多項國際指南均將T-DM1作為HER2陽性晚期乳腺癌的二線標準推薦。
T-DXd是一種靶向HER2的ADC。基於DESTINY-Breast01 (NCT03248492)研究結果，T-DXd被批准用於治療HER2陽性晚期乳腺癌患者。
DESTINY-Breast03 (NCT03529110)是一項多中心、開放標籤、隨機III期研究，在既往接受過曲妥珠單抗和紫杉烷治療的患者中比較T-DXd與T-DM1在HER2陽性晚期乳腺癌患者中的療效和安全性。作為首個頭對頭對比ADC藥物二線治療HER2陽性晚期乳腺癌療效與安全性的Ⅲ期臨床研究，DESTINY-Breast03備受關注，這也是T-DXd用於乳腺癌的首項研究報告。
方法：
患者按1:1隨機分組。主要研究終點是經盲態獨立評審委員會(BICR)評估的無進展生存期(PFS)。次要研究終點包括總生存期(OS)、客觀緩解率(ORR)、緩解持續時間（DOR）以及研究者評估的PFS和安全性。
圖1 研究設計
結果：
截至2021年5月21日，524例患者參與隨機分組。中位年齡為54歲（範圍20-83歲）。
圖2 患者特徵
圖3 既往治療
主要終點：T-DXd相比T-DM1，降低疾病復發或死亡風險高達72%（HR 0.2840, 95% CI 0.2165-0.3727，p=7.8×10-22）；T-DXd組中位PFS未達到，12個月PFS率為75.8%，而T-DM1組中位PFS為6.8個月，12個月PFS率為34.1%。
圖4 BIRC評估的PFS
次要終點：T-DXd組研究者評估的PFS為25.1個月，T-DM1組為7.2個月，兩組12個月PFS 率分別為76.3%和34.9%（HR 0.27 ，95% CI 0.20-0.35，P=6.5×10 -24）。T-DXd在所有亞組中均能觀察到PFS獲益。
圖5 研究者評估的PFS
T-DXd組預估的12個月OS率為94.1% （95% CI， 90.3-96.4），T-DM1組為85.9%（95% CI，80.9-89.7）[HR：0.5546（95% CI，0.3587-0.8576；p=0.007172，沒有超出統計顯著性的界限]。T-DXd組的中位治療時間為14.3個月（範圍0.7-29.8），T-DM1組為6.9個月（範圍0.7-25.1）。
圖7 次要終點OS
T-DXd組ORR達到79.7%，絕大部分患者都可以獲得腫瘤緩解，並且有16.1%的患者達到完全緩解。
圖8 ORR
在兩組觀察到相似的治療相關不良事件（TRAE）。兩組均未發生藥物相關性死亡。經確認的藥物相關性間質性肺疾病（ILD）在T-DXd組中的發生率為10.5%（大多數[9.7%]為1/2級；無4/5級），在T-DM1組中發生率為1.9% (均為1/2級)。
圖9 安全性
結論：
在既往接受曲妥珠單抗和紫杉烷治療的HER2+晚期乳腺癌患者中，與T-DM1相比，T-DXd顯示了具有高度統計學意義和臨床意義的PFS改善。研究資料證實，T-DXd可耐受，毒性可控，並且與既往研究中接受過多線治療的重度經治患者相比，ILD顯著改善。
DESTINY-Breast03研究是全球首個在HER2陽性晚期乳腺癌二線治療中與T-DM1進行頭對頭比較並取得具有顯著臨床意義陽性結果的全球多中心Ⅲ期臨床研究，可能會改變HER2陽性晚期乳腺癌二線治療的臨床實踐。
參考文獻：
Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients (Pts) with HER2+ metastatic breast cancer (mBC): Results of the randomized phase III DESTINY-Breast03 study.Presented at: 2021 ESMO Congress; September 16-21, 2021; Virtual. Abstract LBA1.
