6月7日，四川新生命幹細胞科技股份有限公司幹細胞與再生醫學研究中心在瑞士生物醫學雜誌Frontiers in Cell and Developmental Biology發表論文，探討了miRNAs在間充質幹細胞成脂肪、成軟骨和成骨正負調控機制及相關訊號通路，為間充質幹細胞或miRNAs作為再生醫學和相關疾病生物治療的治療策略提供了新的線索。
自間充質幹細胞從骨髓中分離獲得以來，又陸續從脂肪、臍帶、胎盤、牙髓等多種組織中獲得。這些細胞具有增殖能力強、自我更新、多向分化等共同的生物學特性，已被廣泛應用於疾病治療和再生醫學領域。
普遍認為，MSCs在維持機體穩態中非常重要，間充質幹細胞的分化失衡將導致多種疾病的發生，包括肥胖、骨質疏鬆、骨關節炎等。同時間充質幹細胞的分化是一個複雜的過程，涉及很多基因的程式化表達。
論文第一作者，新生命公司幹細胞與再生醫學研究中心高階研究員楊超介紹， miRNAs是內源性短的非編碼RNAs，在蛋白質的產生過程中扮演重要角色，從而影響細胞的多種生物學特性並影響機體的生理過程。miRNAs已被證明參與間充質幹細胞的分化過程。同時，miRNAs調控間充質幹細胞的分化也是複雜的、發展的動態過程。充分了解miRNAs調控間充質幹細胞的分化過程並適當地升高或降低對應的miRNAs可提高間充質幹細胞的分化效率。
論文主要探討了miRNAs在MSC成脂、成骨和成軟骨分化中的作用。
不同mirna對間充質幹細胞脂肪生成的調控作用
首先，miRNAs透過靶向關鍵因子及其啟用因子抑制定向分化。例如，PPARγ, C/EBPα, 或者它們的啟用劑被miRNAs靶向結合以抑制脂肪生成，而靶向BMPs的受體、協同增強劑或者它們本身則會抑制成骨分化。
其次，由miRNAs調控的MSCs的多向分化並不完全是一個孤立的過程。換句話說，對成骨有調節作用的miRNA可能對脂肪形成或軟骨形成有相反的作用。例如，miR-27a靶向PPARγ 促進成骨和抑制脂肪生成；靶向HDAC4的miR-29增強成骨，但減弱軟骨形成。
- miRNAs調控著許多重要的訊號通路甚至影響細胞週期。例如，Wnt/β-catenin和Akt訊號通路被miRNAs抑制後，減弱了MSCs成骨分化；靶向CDK6則會使Notch和NF--κB訊號被阻斷，導致MSCs向軟骨細胞分化被抑制，同時阻斷細胞週期，促進MSCs向脂肪細胞分化。
MiRNAs調控間充質幹細胞成骨分化
- 一個miRNA可以與多個靶點結合，影響MSCs的多向分化甚至多種生理過程，而同一個基因也可以被多個miRNA所靶向。例如，PPARγ 是miR-130a、miR-27a和miR-27a的靶基因，而GREM1和Mef2C也都是miR-27a的靶基因。
- 組蛋白甲基化和乙醯化與miRNAs調控的MSC分化有關。透過miRNA靶向結合KDM6A促進脂肪細胞分化，靶向HADC4/5/6促進成骨細胞分化，miRNA與HDAC2/3/8結合則增強軟骨細胞分化。
MiRNAs調節間充質幹細胞的脂肪生成和成骨平衡
最後，一些miRNAs可能在MSCs的分化中不是恆定的作用。例如，miR-218過表達在早期顯著增強MSCs的軟骨分化，但隨後則會抑制軟骨成熟過程。因此，miRNAs調控MSCs的多向分化是一個複雜的、相互依賴的、動態的過程。
楊超表示， MiRNA模擬物/抑制劑和定向分化MSCs可能成為治療相關疾病的有效藥物和組織工程的有力材料。已有研究報道miR-122抑制劑（Miravirsen）已用於丙肝的感染治療，此外利用定向預分化的間充質幹細胞用於骨和軟骨修復比未分化的間充質幹細胞具有更好的療效。但如上所述，miRNA不止調控成脂、成骨和成軟骨分化，還參與多種生物學程序。當miRNA調控的MSCs或者miRNA模擬物/抑制劑用於疾病治療時，諸多方面需要考慮，包括miRNA轉染後MSCs以及模擬物/抑制劑安全性方面的考慮， 對各種生物學改變都需要進行檢測和評估。因此，充分了解miRNAs的作用機制，將相應miRNAs進行適當上調或下調，可改善臨床療效。
據悉，四川新生命幹細胞科技股份有限公司幹細胞與再生醫學研究中心是國家和發展改革委員會批准設立的“國家級幹細胞工程實驗室”，是四川省科學技術廳批准設立的“四川省幹細胞工程技術研究中心”。中心與中國醫學科學院北京協和醫學院輸血研究所積極合作開展幹細胞行業前沿技術的探索研究、共性核心技術的研究開發和醫療/醫美創新產品及技術的研製開發，已承擔國家及省部級重點科研課題12項，其中包括國家973計劃專案1項、國家自然科學基金專案1項，曾牽頭負責四川省科學技術廳“圍繞產業鏈部署創新鏈”重大科技計劃專案“幹細胞研究關鍵技術與候選藥物開發”。
中心擁有中國科學院院士，中國醫學科學院、軍事醫學科學院研究員以及國家傑出青年基金獲得者、“長江學者”特聘教授帶領的研發團隊，具備血液學、遺傳學、免疫學、分子生物學、細胞生物學、深低溫凍存學、基因工程、組織材料工程學及生物資訊學等學科的研究能力，其所開發的誘導多能幹細胞技術、臍帶血造血幹細胞擴增技術、幹細胞治療骨關節炎、乳牙幹細胞等多項研究在國內處於領先水平。
編譯：朱灝
稽核：楊超
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文 | 新生命
圖 | 網路
