阿爾茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）是一種與衰老密切相關的神經退行性疾病，病因複雜，病發過程漫長，發病機制至今不清晰。一直以來，人們對AD的研究主要是在AD疾病模型中展開的，其中齧齒類小鼠模型在AD基礎研究和臨床實驗中的應用最為廣泛。遺憾的是， AD小鼠模型不能忠實地再現AD的病理特徵，在很大程度上制約了AD發病機制的揭示和新藥研發，因此非常有必要建立新的可以真實模擬AD發病過程的動物模型。
非人靈長類動物在進化上與人類最相似，老年的非人靈長類動物會表現出與老年人或AD病人相似的生理或病理特徵，比如老年食蟹猴的腦實質和腦血管內就檢測到Aβ斑的形成。與齧齒類的小鼠相比，非人靈長類動物更適合用來建立AD模型。在非人類靈長類動物中對AD建模的探索，包括利用轉基因技術或基因編輯技術建立AD模型猴，以及利用可溶性Aβ寡聚體(Aβ-oligomers, AβOs) 誘導建模。但是，是否可以在非人類靈長類動物中建立AD大動物模型還存在很多的不確定性和很大的爭議。
近期， iScience期刊線上發表了中國科學院上海生物化學與細胞生物學研究所/生物島實驗室景乃禾課題組與海南大學生物醫學工程學院嶽峰課題組的論文Synthetic amyloid-β oligomers drive early pathological progression of Alzheimer's Disease in nonhuman primates 。該研究成功地在非人靈長類動物食蟹猴腦中誘匯出Aβ斑、tau纏結、神經炎症等典型AD神經病理特徵，從而完整再現AD的早期發病程序，有望在非人靈長類動物中成功地建立AD大動物模型，為AD發病機制研究以及AD創新治療技術的研發奠定堅實的基礎。
該研究將可溶性AβOs分批次注射到成年食蟹猴雙側海馬上方白質區域的腦實質中，一年後觀察發現，AβO-食蟹猴腦內的多個腦區產生大量的Aβ斑，包括：前額葉皮層、額葉皮層、顳葉皮層、頂葉皮層、海馬體和內嗅皮層以及紋狀體等區域。神經病理學檢測發現，AβO-食蟹猴腦內的Aβ斑在形態、分佈模式和種類等方面均與AD患者腦內的情形十分相似。此外，在AβO-食蟹猴腦內也檢測到了AD病人特有的神經炎性Aβ斑。最重要的是，在AβO-食蟹猴的多個腦區還檢測到tau神經纖維纏結形成。進一步的分析發現，AβO-食蟹猴腦內的tau纏結在結構和形態上與AD病人的高度相似，並且AβO-食蟹猴腦內的tau纏結的形成與Aβ斑的分佈和密度呈正相關。這是一個非常令人興奮的發現。因為Aβ斑和tau纏結是AD病人發病早期最典型的兩個神經病理特徵，但在現有的AD動物模型中還沒有檢測到Aβ斑和tau纏結同時形成的現象。此外，在AβO-食蟹猴腦內還發現大量活化的星形膠質細胞和小膠質細胞圍繞在Aβ斑周圍，提示神經炎症的發生。與AD早期的病變程序類似，AβO-食蟹猴腦內有神經元丟失的趨勢，並且在與認知相關的腦區檢測到Aβ斑周圍發生了退行性病變的神經元以及神經突觸的減少。
綜上，該研究利用可溶性AβOs在食蟹猴中成功地再現了AD患者的早期病理特徵，在非人靈長類AD動物模型構建領域取得了關鍵性進展，為接下來在非人靈長類中建立合適的AD大動物模型奠定了重要基礎。
該研究由中國科學院上海生物化學與細胞生物學研究所/生物島實驗室景乃禾課題組、海南大學生物醫學工程學院嶽峰課題組合作完成。嶽峰研究員以及生化細胞所封素博士、張婷博士、靈康公司陸春玲為本文的共同第一作者，景乃禾研究員、西交利物浦大學嶽春梅副教授、嶽峰研究員為論文共同通訊作者。
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doi: 10.1016/j.isci.2021.103207.
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