“耐立克是中國第一個、也是唯一一個第三代BCR-ABL抑制劑，有效地解決了中國耐藥慢粒白血病（CML）患者無藥可醫這一重大社會問題，填補了臨床急需產品的國內空白。”近日，在中國首個三代“格列衛”耐立克上市釋出會上，中國科學院院士、重大新藥創制國家重大科技專項技術副總師陳凱先院士表示。
20年來藥物的更新迭代為慢粒白血病患者面臨的耐藥困境增加了對抗籌碼。從傳統療法到造血幹細胞移植，再到2001年的第一個靶向藥物伊馬替尼問世，隨後二代TKI誕生，直至今天的三代TKI耐立克，針對慢性粒細胞白血病的治療方法在不斷革新，療效也在逐漸改善。
在之前國內尚無三代BCR-ABL抑制劑的情況下，一旦產生基因突變耐藥，如最常見的T315I，可能就意味著無藥可治。耐立克中國臨床試驗主要研究者、北京大學人民醫院血液科副主任江倩教授表示，在國內，只有幾種可選擇的用藥，一旦出現T315I突變，很快將走向加速期和急變期，若做不了移植就無法挽救生命。
“耐立克的上市，將給國內的慢粒白血病耐藥患者帶來巨大的生存獲益。尤其是對於T315I突變的患者，染色體轉陰率和主要的分子學反應表現優異，其實一旦獲得了主要的分子學反應，就意味著這群病人的疾病得到了持續、穩定的控制。” 江倩指出。
三代格利衛
2018年，電影《我不是藥神》熱映，用於治療慢粒白血病的抗癌神藥“格列衛”漸入公眾視野。自2001年5月第一代BCR-ABL抑制劑伊馬替尼問世至今，格列衛已經演進了三代。
其實，一代、二代和三代格列衛的差異在於適應症的不同。北京大學第一醫院血液內科主任醫師王文生在接受媒體採訪時介紹，一代格列衛是針對BCR-ABL靶點藥物，可使80%的患者長期生存。而二代的藥物則是適用於對一代藥物耐藥的患者。三代藥物適用於一代、二代藥物耐藥患者以及T315I基因突變的CML患者。
據瞭解，一代格列衛即伊馬替尼，是一種BCR-ABL靶點抑制劑，由諾華腫瘤研發生產，是全球首個上市的慢粒白血病靶向治療藥物。2002年在我國獲批後，成為慢粒白血病的一線用藥。二代格列衛以尼羅替尼（達希納）、達沙替尼（施達賽）為代表。三代格列衛則是以耐立克為代表，目前已成功上市。
“三代格列衛”耐立克的專利發明人是暨南大學藥學院院長丁克，該專案於2008年立項，丁克當時就職於中科院廣州生物醫藥與健康研究院。與此同時，當時美國的第三代格列衛還沒有批准，在美國也是剛剛進入臨床。
2013年亞盛醫藥正式開啟耐立克的臨床前工作，2015年4月就遞交IND（新藥臨床試驗申請），前後也就是兩年的時間完成了所有工作。
2020年10月，耐立克被CDE納入優先審評；今年11月25日，耐立克獲得藥監局批准正式上市，用於治療酪氨酸激酶抑制劑（TKI）耐藥，並伴有T315I突變的慢性髓細胞白血病慢性期（CP）或加速期（AP）的成年患者；12月18日，在獲批20多天後，耐立克在亞盛醫藥位於蘇州的全球總部、研發中心舉行了全球首發上市會。
在海外，耐立克的臨床試驗程序也在加快。2019年7月，耐立克獲得FDA臨床試驗許可，直接進入Ib期臨床研究；2020年5月，獲得美國FDA授予的孤兒藥資格認定和審評快速通道資格；2021年11月，獲得歐盟孤兒藥資格認定。自2018年開始臨床試驗起，已經連續四年入選美國血液學會（ASH）年會口頭報告。
與國外其他第三代的格列衛相比，耐立克的優勢還在於不良反應較低。北京大學人民醫院血液科副主任江倩表示，目前看來，國外的Ponatinib是最早出現的三代TKI，其主要不良反應心血管毒性超過30%；而從三年多的中位追蹤時間來看，耐立克的用藥患者心血管毒性將近10%，相比國外低很多。
根據亞盛醫藥12月14日在美國“ASH年會”上公佈的資料，耐立克II期臨床試驗共入組64例患者，其中CML-CP患者41例、CML-AP患者23例。CML-CP總生存率95%，CML-AP總生存率69.1% ，意味著均有良好的療效和耐受性。
關於耐立克的療效，江倩也指出，經歷三年多的中位隨訪時間，耐立克的療效比較穩定，尤其慢性期，病情沒有進一步發展的達到90%，這一結果對於多重耐藥的患者是非常可觀的。對於加速期，60%—70%的患者仍能維持原來較好的結果，這也是令人欣慰的。
作為國內首個三代“格列衛”，北京大學血液病研究所所長黃曉軍認為，無論從國家生物醫藥安全的角度、創新的角度還是對患者而言，耐立克都具有非常重要的現實意義。在翟一帆看來，耐立克的出現，給耐藥的患者帶來了更多選擇，使得在此前和現有藥物治療失效和不耐受的情況下，尤其是耐受病人，有很大的生存機會。
江倩表示，除了慢性加速期，未來還要做急變期，還有PH陽性急淋，還有可能是其他血液腫瘤的領域，都希望有很好的合作。
此外，據亞盛醫藥董事長、執行長楊大俊向21世紀經濟報道記者透露，目前，亞盛醫藥也在做附條件上市後的全批准臨床試驗——203試驗，這一試驗今年上半年入組完成，現在是正在準備最後一個數字，明年上半年遞交全批准上市的申請。
慢粒管理規範化
慢性髓細胞白血病，又稱“慢性粒細胞白血病”、“慢粒”，是骨髓造血幹細胞異常增殖形成的惡性腫瘤。隨著相關靶向藥物的問世，針對慢粒的治療方式也得以革新。
對此，河南省腫瘤醫院院長宋永平分析認為，上個世紀，白血病血液腫瘤真正的一類新藥屈指可數，慢粒治療的創新藥物也少見。本世紀以來，隨著格列衛和其他一系列新藥的上市，血液腫瘤的療效和模式得到改變。慢粒療法不再首選造血幹細胞移植，而有了現在的三代耐立克，PH陽性急性淋巴細胞白血病長期生存率達到80%以上，再加上免疫治療和單抗、雙抗療效較好，慢粒問題得到緩解。
然而，在慢粒治療方法更加多元有效的同時，獲得性耐藥始終是慢粒治療的主要挑戰。LBCR-ABL激酶區突變是獲得性耐藥的機制之一，其中T315I突變是常見的耐藥型別之一。
華西醫科大學牛挺教授指出，據觀察，慢粒急變的患者中，T315I突變的佔到20%。耐立克對於T315I突變的療效顯著，能夠避免患者進入加速器和急變期，改善他們的生活。
關於此次上市的中國首個三代TKI，楊大俊指出，耐立克按照中國CDE審評附條件批准上市，目前批准的適應症是針對T315I突變，其實不用耐藥，只要有T315I突變就可以用耐立克這個藥物。
江倩表示，這種藥物的出現，給耐藥的患者帶來了更多選擇，使得此前和現有藥物治療失效和不耐受的情況下，尤其是耐受病人，有很大的生存機會。三代TKI尤其T315I患者，80%病人獲得染色體轉陰，87%病人獲得主要分子學的反應，58%的病人達到深層分子學的反應，就意味著這群病人的疾病得到了持續、穩定的控制，生存率得到了提升。
根據國外的統計資料，慢粒患者的10年生存率是80%以上；北大人民醫院的研究資料顯示，青年的生存率在90%左右。大多數患者的長期生存不是依靠單個藥物，25%的患者在治療過程中出現藥物轉換，其中最大的原因是耐藥，小部分不耐受，還有一部分因為經濟原因。
怎樣進一步改善慢粒管理？黃曉軍認為，在宏觀上，透過慢粒聯盟，推進慢粒管理規範化、檢測標準化；在微觀上，推動新藥物不斷加入，包括第三代TKI耐立克。
黃曉軍還指出，慢粒患者的生存狀態的進一步提升，首先最高層面是靠創新，創新是根本。其次要規範化診療，增強和改變規範化診療的均質性，“大病不出縣”，讓社群和基層醫院達到和大醫院基本同質的治療水平、監測水平。
在華西醫院教授朱煥玲看來，應該定期組織患者教育，普及血液知識，主動儘早發現患者病情；發現後要做基因突變檢查，尤其二代基因測序，提早干預，發現複合突變和亞克隆突變的患者，阻止病情惡化。
河南省腫瘤醫院血液科主任醫師張龑莉則是透過她的“慢粒軍團”管理著慢粒患者。2019年4月，張龑莉在接受21世紀經濟報道記者採訪時，她已經接診了河南省近1/4的慢粒白血病患者，而截至目前，她的慢粒軍團來自全國各地已經超過3000人。在這個“軍團”中，有“領導團“、“團長“，還有“政委“，張龑莉把每個地區內幾名文化素質較高的患者培養成“專家“，再由這些“專家“為其他病友進行解答。在張龑莉看來，腫瘤管理實際也是慢病管理，而慢病管理模式不僅僅是“治”，“治”僅僅是手段和技術，而“療”是綜合性問題。
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