在HEP DART 2021大會上，強生旗下的楊森公司（Janssen Pharmaceuticals）JNJ-3989化合物開發團隊，以開發新型聯合療法以實現慢性乙型肝炎 (CHB) 功能性治癒 (FC) 的不斷髮展為題，繼續帶來在研乙肝新藥臨床開發進展。
乙肝在研新藥JNJ-3989，聯合JNJ-6379/NA，REEF-1 Ph2b研究
一、研究背景
Janssen研究人員介紹，在慢性乙肝患者中，由於共價閉合環狀DNA（cccDNA）轉錄沉默的存在，科學界認為不可能實現徹底治癒，因此目前的目標是功能性治癒（FC；HBsAg 和 HBV DNA 陰性≥6 個月停止治療），這取決於有效的HBV特異性T細胞控制（主要是CD8+），以及B細胞支援。
乙肝表面抗原水平較高時具有免疫抑制作用，可導致T細胞和B細胞上的PD-L1上調，使它們過度疲憊且失去免疫功能。Janssen研究人員認為，實現CHB功能性治癒可能需要多種作用機制的藥物組合，包括免疫調節方法。
Janssen公司正在開發以增強免疫調節為定義的三代聯合方案。第一代方案僅涉及直接作用抗病毒藥物（DAA），需要顯著降低乙肝表面抗原水平。透過將表面抗原降低至非常低或檢測不到的水平來消除免疫抑制作用，這種情況將有望在某些患者中恢復T細胞功能並實現FC。
Janssen的第一代方案包括兩種與核苷（酸）類似物（NA）治療相結合的新型藥物：(i) JNJ-3989，一款在研小干擾RNA（siRNA）包含 X 和 S 觸發器，並且在先前的研究中顯示，在3個月劑量可顯著降低HBsAg（ARO-HBV1001研究)以及聯合一種形成正常形狀的空衣殼 (CAM-N) 的衣殼組裝調節劑 (ii) JNJ-6379時，每日給藥連續28天后，可阻斷HBV複製(6379HPB1001)。
透過結合 DAA 和免疫調節劑（疫苗除外），第二代方案建立在第一代的基礎上，第三代方案還包括在研治療性疫苗。
二、研究方法
REEF-1 Ph2b 研究：乙肝e抗原（HBeAg）陽性或陰性、曾經有過NA治療經歷或未接受過NA治療的CHB患者入組，並使用JNJ-3989（皮下注射 q4wks）±JNJ-6379（每日口服）治療 48 周，如下所示。
siRNA（3 個臂，每個 N=90）：40、100 或 200毫克 的 JNJ-3989
siRNA + CAM-N（1 組，N=90）：100毫克的 JNJ-3989 + 250 毫克的 JNJ-6379。
CAM-N（1 臂，N=45）：JNJ-6379 250 毫克
安慰劑(SC) + 安慰劑（口服）（1 組，N=45）。
三、研究結果
這項REEF-1中期治療結果已公佈在2021年美國肝病研究年會上。在HEP DART 2021大會，Janssen研究人員總結了這項研究的關鍵發現，以制定在CHB患者中實現FC的方案。這項大型的Ph2b 研究，有望提供對該領域有益結果，並將塑造Janssen公司為CHB患者開發有限治療時間的方案。
小番健康結語：JNJ-3989是一款由箭頭製藥公司（Arrowhead Pharmaceuticals）與Janssen Pharmaceuticals合作開發的乙肝在研新藥。以上所介紹的是在2021年美肝會和HepDART大會上描述的3989 2b期REEF-1 Ph2b 研究結果，候選藥物3989是一種在研基因沉默療法siRNA，6379是一種衣殼組裝調節劑，本研究主要是比較了3989+核苷、3989+6379+核苷、6379+核苷和安慰劑+核苷等不同方案對各種HBV標誌物的影響。
結果表明，3989+6379+核苷的三聯療法長期使用具有良好安全性和耐受性，在200毫克劑量下的JNJ-3989聯合核苷類藥物組中（3989 200mg s.c. Q4W+NA），觀察到對乙肝表面抗原調降最為明顯。
