乳腺癌發病率居所有女性惡性腫瘤首位，根據世界衛生組織國際癌症研究機構（簡稱IARC）釋出的《2020 年全球最新癌症負擔》資料，全球乳腺癌新增人數達226萬，已超越肺癌成為“全球第一大癌症”。據《2020中國腫瘤登記年報》資料顯示，我國2020年乳腺癌新發病例41.6萬例，佔全球乳腺癌新增人數的18.4%，乳腺癌防治工作仍面臨巨大挑戰。
《2020 年全球最新癌症負擔》資料（圖源：IARC官網）
目前，我國乳腺癌的主要治療方式有手術治療、化學藥物治療、放射線治療、內分泌治療、靶向治療等，而新藥的研發與上市對於提高乳腺癌患者生存期，改變乳腺癌治療格局具有深遠意義。
下面請讓我們一起來盤點2021年度乳腺癌藥品新進展：
➤
阿貝西利（Abemaciclib）——對抗激素受體陽性乳腺癌的抗癌新星
激素受體陽性（HR+）乳腺癌患者約佔總人數的70%~80%，因HR+患者群體腫瘤生長最慢、復發轉移率最低，內分泌治療是其主流的治療方式。在內分泌治療聯合分子靶向治療開展背景下，CDK4/6抑制劑便是其中一個重頭戲。因為在細胞週期發展中，細胞週期蛋白（Cyclin）和細胞週期蛋白依賴性激酶（CDK）4/6被鑑定為細胞生長和分裂的關鍵調節因子。當CDK4/6過度表達時，細胞將會出現失控增殖。CDK4/6是雌激素受體（ER）等多條訊號通路的共同下游靶點，在激素受體（ER）陽性乳腺癌中，ER-cyclin-CDK4/6訊號通路活躍增加，因此細胞便出現異常生長。如果抑制CDK4/6激酶的活性，就能透過訊號通路的下游來抑制細胞增殖。當CDK4/6抑制劑和內分泌治療聯合應用於激素受體陽性乳腺癌治療上，就相當於雙重抑制訊號通路，效果更佳。
阿貝西利（Abemaciclib）作為年初剛在國內上市流通的CDK4/6抑制劑，由禮來公司開發，透過MONARCH系列臨床驗證，為無數乳腺癌患者帶來更優的生存質量，改變了乳腺癌的治療格局。12月3日，禮來製藥宣佈，阿貝西利片被列入新版《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2021年版）》乙類範圍，這是國家醫保目錄首次納入CDK4&6抑制劑，阿貝西利片也是唯一成功列入國家醫保目錄的CDK4&6抑制劑。阿貝西利成功納入醫保將進一步改變中國乳腺癌患者的生存結局，有望使更多的患者活得更久，活得更好。
阿貝西利（Abemaciclib）研究機制
➤
DS-1062——三陰性乳腺癌患者或迎來新生
三陰性乳腺癌（以下簡稱TNBC）患者約佔乳腺癌總人數的10%至15%，與其他乳腺癌亞型相比，TNBC複發率更高，預後更差。
今年5月，在ESMO乳腺癌大會期間，阿斯利康與第一三共製藥在2021年歐洲醫學腫瘤學會（ESMO）乳腺癌線上會議上公佈了TROP2靶向抗體偶聯藥物的datopotamab deruxtecan（Dato-DXd；DS-1062）TROPION-PanTumor01 I期試驗TNBC佇列的首批資料。Datopotamab deruxtecan是採用DXd ADC技術開發的新一代抗體偶聯藥物，透過一種4肽鏈接子將靶向腫瘤細胞表面特定抗原的人源化單克隆抗體，與一種新型拓撲異構酶1抑制劑exatecan衍生物（DX-8951衍生物，DXd）連結在一起，可靶向遞送細胞毒製劑至癌細胞內，與常規化療相比，可減少細胞毒製劑的全身暴露。
DS-1062動力學及對癌細胞的影響（圖源：Molecular Cancer Therapeutics雜誌）
據資料顯示，在接受標準療法後出現疾病進展的21例轉移性TNBC患者中，Datopotamab deruxtecan達到了43%的總緩解率和95%的疾病控制率，遠超預期。
➤
DS-8201——有望成為HER2乳腺癌終極剋星
所謂HER2，指的是人表皮生長因子受體2，是檢測乳腺癌的重要標誌物。在我國，大約每10名患者中就有2-3名HER2乳腺癌患者，相較於普通乳腺癌而言，具有惡性程度高、癌細胞擴散快、預後不佳等特點，此前被臨床公認為不可治癒的癌症，素有“粉紅殺手”之稱。但此種令人沮喪的局面卻因新型ADC類藥物DS-8201的問世而被扭轉，人類醫學或終於掌握了戰勝HER2乳腺癌的終極武器。
DS-8201分子組成結構
在一項關於評估乳腺癌新藥DS-8201在晚期實體惡性腫瘤患者治療中的安全性以及耐受性的I期實驗中，乳腺癌新藥DS-8201被證實具有良好的耐受性和治療活性，並且呈現出對疾病的持久控制效果，具有劃時代意義。在隨後開展的DSTINY -Breast01實驗中，進一步證實了該新藥可以顯著緩解腫瘤進展、明顯延長患者無進展生存時間——最新中位無進展生存期達20.8個月、疾病控制率達97.3%、客觀緩解率達61.4%；同樣讓人驚喜的是，DS-8201對於HER2低表達的患者也有著非常不錯的療效。這款乳腺癌新藥的成功研發，意味著人類在抗擊癌症的漫長征途上獲得了一次意義重大的勝利，更是人類醫學史上的一次重大飛躍。
遺憾的是，目前這款新藥還未在中國上市。不過早在今年1月,阿斯利康與第一三共製藥曾聯合宣佈，歐盟委員會有條件批准DS-8201作為單藥療法，用於治療先前已接受了2種或2種以上的抗HER2治療方案的不可切除性或轉移性HER2陽性乳腺癌成人患者。此次歐盟獲批是繼美國FDA、日本厚生勞動省獲批之後的又一次殊榮，讓我們一起期待DS-8201早日在國內上市！
乳腺癌診療技術的發展離不開基礎科學、轉化醫學和臨床試驗的三方發力與相互支撐，回顧完藥品新進展，讓我們透過第44屆美國聖安東尼奧乳腺癌研討會（簡稱SABCS），來近距離了解更多乳腺癌領域內的研究成果與診療進展。
2021美國聖安東尼奧乳腺癌研討會
➤
國內大咖遠端會聚：近距離了解藥品臨床進展
大會期間，多位國內大咖學者透過線上參會的方式，分享了國內乳腺癌用藥的研究進展，助推乳腺癌治療攻堅克難，以下為精選內容。
1、來自復旦大學附屬腫瘤醫院的吳炅教授團隊分享了PHEDRA研究的最新進展，這是一項聚焦吡咯替尼聯合曲妥珠單抗和多西他賽新輔助治療HER2陽性早期或區域性晚期乳腺癌的隨機、雙盲、多中心的III期臨床研究。在先前的III期研究中，吡咯替尼聯合卡培他濱在HER2陽性轉移性乳腺癌患者中顯示出具有臨床意義和統計學意義的PFS和OS獲益以及可接受的耐受性。
PHEDRA研究對比結果
本次彙報主題為Ⅲ期吡咯替尼新輔助臨床研究的探索性分析，結果顯示，與安慰劑+曲妥珠單抗+多西他賽相比，吡咯替尼+曲妥珠單抗+多西他賽作為早期或區域性晚期HER2陽性乳腺癌患者的新輔助治療方案，IRC 評估的總體病理完全緩解（tpCR）率取得了統計學和臨床意義的顯著改善，安全性可接受且可控。吡咯替尼出色的pCR率和安全性為其在新輔助治療的應用奠定了充足的循證醫學證據，為未來大小分子新輔助聯合方案提供新思路。
2、中國醫學科學院腫瘤醫院徐兵河院士攜PHOEBE研究最新OS結果出席大會，此研究聚焦吡咯替尼聯合卡培他濱對比拉帕替尼聯合卡培他濱用於晚期HER2陽性乳腺癌治療，於今年年初榮登國際頂級學術期刊The Lancet Oncology雜誌，目前已進展至Ⅲ期臨床研究。
PHOEBE研究釋出（圖源：The Lancet Oncology雜誌）
吡咯替尼是首個國產抗HER2小分子TKI藥物，屬於原研1.1類創新藥物。PHOEBE研究結果顯示，吡咯替尼組相較於拉帕替尼組顯著延長患者的中位PFS(12.5個月vs 6.8個月)，疾病進展風險下降61%(HR0.39，p＜0.0001)。同時，吡咯替尼組的客觀緩解率(ORR，67.2% vs 51.5%)、臨床獲益率(CBR，73.1% vs 59.1%)、中位持續緩解時間(DoR，11.1個月vs 7.0個月)均優於拉帕替尼組。兩組1年OS率分別為91.3%和77.4%，HR為0.46，疾病死亡風險降低54%。徐院士透過OS最新資料的展示向國際學者展示了吡咯替尼的出色療效與中國原研藥物的出眾實力。PHOEBE研究結果的公佈，進一步夯實了吡咯替尼在曲妥珠單抗經治失敗的晚期HER2陽性乳腺癌標準治療的地位。
3、由解放軍總醫院腫瘤醫學部江澤飛教授牽頭的PHENIX研究也亮相大會，作為一項隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床研究，PHENIX研究旨在評估吡咯替尼+卡培他濱與卡培他濱單藥治療HER2陽性區域性復發或轉移性乳腺癌患者的療效與安全性。2019年，PHENIX研究曾榮登ASCO大會報告，當時據資料顯示，與卡培他濱相比，吡咯替尼聯合卡培他濱中位PFS有統計學意義的顯著改善，此後業內便一直對PHENIX研究全文的發表充滿期待。2021年7月，PHENIX研究以封面文章在英文期刊Translational Breast Cancer Research上發表，研究結果得出“對於先前接受曲妥珠單抗和紫杉類藥物治療後的 HER2 陽性區域性復發或轉移性乳腺癌，與安慰劑加卡培他濱相比，吡咯替尼加卡培他濱的 PFS 統計學意義顯著增加。吡咯替尼單一療法也顯示出有效的抗腫瘤活性。2021年12月，江教授團隊在SABCS大會中公佈了隨訪結果——顯示患者中位OS達34.9個月，讓人驚喜！
PHENIX研究釋出（圖源：TBCR雜誌）
➤
國際學者薈萃一堂：基礎與臨床齊發力
1、基礎研究：luminal型乳腺癌的替代激素受體靶點在何方？
幾十年來，雌激素受體（ER）一直是治療ER陽性/luminal型乳腺癌的主要靶點。阻斷ER轉錄活性和/或降解ER或停止雌激素合成的藥物已被用於治療大多數ER陽性乳腺癌患者。明尼蘇達大學醫學和藥理學教授Carol Lange博士說，“這些治療在起初非常有效，但轉移性疾病的復發仍然是一個重大的臨床難題。對於晚期乳腺癌，內分泌治療通常與蛋白激酶抑制劑聯合使用，例如針對HER2或CDK4/6的藥物，但對大多數女性有限。”瞭解替代ER的其他類固醇激素受體在乳腺癌中的作用，以及它們何時與ER作用，或許能夠發現延長ER陽性乳腺癌女性患者壽命的新方法。”
澳大利亞阿德萊德大學教授、Dame Roma Mitchell癌症研究實驗室主任Wayne Tilley博士討論了雄激素受體（AR）在ER陽性乳腺癌中的作用，包括AR表達的保護作用以及如何啟用而不是抑制雄激素受體來改善治療結果。
堪薩斯大學醫學中心生物化學和分子生物學副教授Christy Hagan博士分享了孕酮和孕酮受體（PR）在乳腺癌生物學和治療中的作用，在報告中他分享了表明孕酮和孕酮受體促進癌細胞生存，並使ER陽性乳腺腫瘤細胞免受免疫系統監視的研究資料。
德克薩斯大學西南醫學中心內科教授、血液學和腫瘤學部門主任Suzanne Conzen博士回顧展示了對糖皮質激素受體（GR）介導的訊號通路是如何影響三陰性和ER陽性乳腺癌進展的，以及如何調控GR活性以改變乳腺癌生物學特性。
2、臨床研究：Less is More？
來自美國西達-賽奈醫學中心綜合癌症研究所的乳腺外科主任Armando E. Giuliano曾首次提出將前哨淋巴結活檢引入乳腺癌治療，這項研究參與改變了全球100多年來乳腺癌的治療理念和方式。秉持著“少即是多”(Less is More)的原則，Armando E. Giuliano教授將關於前哨淋巴結的研究歷史做了系統性回顧，展示其團隊最新的研究進展，其科研方法和研究結果對於乳腺外科臨床具有十分重要的借鑑意義，或可免去更多患者接受根治性乳房切除術所帶來的心理創傷以及全面清掃淋巴結帶來的身體痛苦。
整體而言，雖然現今乳腺癌診療仍面臨很多挑戰，乳腺癌的診療隨著新藥的研發、基礎科學的不斷髮展和臨床試驗的持續推進，已取得了巨大進展。我們甚至在一些特定亞型，如三陰性乳腺癌的藥品研發上也取得了一定的突破。讓我們帶著美好的期望去見證“黎明的曙光“，看到更多的患者從病痛中解脫出來，獲得新生！
End
參考資料：
[1]http://www.cicams.ac.cn/Html/News/Columns/71/Index.html
[2]https://www.iarc.who.int/media-centre/
[3] Mol Cancer Ther December 1 2021 (20) (12)2329-2340; DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-21-0206
[4]Xu B, Yan M, Ma F, et al. PHOEBEInvestigators. Pyrotinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabinefor the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer (PHOEBE): amulticentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol.2021 Mar;22(3):351-360. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30702-6. Epub 2021 Feb 11.PMID: 33581774.
[5]Yan M, Bian L, Hu X, et al. Pyrotinib plus capecitabine for humanepidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer aftertrastuzumab and taxanes (PHENIX): a randomized, double-blind,placebo-controlled phase 3 study. Transl Breast Cancer Res 2020;1:13.
[6]https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(20)30702-6/fulltext
[7]http://www.mijian360.com/news/7850.html
[8]http://www.csco.org.cn/cn/index.aspx
[9] https://view.inews.qq.com/a/20211202A09BVF00
[10]https://xw.qq.com/cmsid/20211207A0A5FZ00
