下一站，ADC——何志嵩教授回顧2021年尿路上皮癌ADC治療進展

編者按：晚期尿路上皮癌的治療已經從單一的化療時代，進入了化療、免疫、靶向治療百花齊放的新紀元，但患者仍有巨大未滿足的臨床需求。SG等抗體藥物偶聯物的研發問世，為尿路上皮癌患者延長生存，添了一把希望的火種，或將開啟一個嶄新的治療時代。在2021年裡，晚期尿路上皮癌ADC治療領域有哪些重要進展？《腫瘤瞭望》特邀北京大學第一醫院何志嵩教授為您解析如下。

尿路上皮癌（urothelial cancer，UC）包括上尿路上皮癌和下尿路上皮癌（其中膀胱癌約佔所有UC的90~95%），是最常見的泌尿生殖系惡性腫瘤之一。根據GLOBOCAN資料，2020年全球的新發膀胱癌病例數達57.3萬，位居最常見惡性腫瘤前十位；其中中國2020年新發膀胱癌患者8.57萬例，發病率居所有惡性腫瘤的第十三位[1,2]。

晚期UC患者預後較差，以鉑類為主的化療僅能帶來約14~15個月的OS[3]，且臨床中有近三分之一的患者對鉑類不耐受。多個PD-1/L1免疫檢查點抑制劑的獲批，使得晚期UC患者有了新的治療選擇，儘管免疫治療能夠部分改善患者的生存獲益，但並且經過化療、免疫治療失敗的患者，後線治療選擇有限、療效也差強人意。因此，亟需研發新的治療藥物以滿足UC患者巨大的治療需求。

近年來，抗體藥物偶聯物（antibody-drug conjugate，ADC）的問世為UC患者帶來新的治療希望。ADC是透過連線子將高特異性的單克隆抗體與高抗腫瘤活性的小分子細胞毒藥物結合在一起，從而達到靶向、增效、減毒的抗腫瘤效果。由於靶點/抗體、連線位點/連線子、載荷藥物的差異，不同ADC的療效、毒性有所差異。2021年，在ADC研發賽道上湧現了多款創新藥物，為晚期UC患者提供了新的治療選擇。

Trop-2 ADC

Trop-2是一種跨膜糖蛋白，在多種惡性腫瘤中呈過表達，是腫瘤靶向治療的理想候選靶點。戈沙妥珠單抗（sacituzumab govitecan，SG）是全球首款創新（first-in-class）的Trop-2 ADC，也是首個FDA批准用於UC治療的Trop-2 ADC。該藥物是由抗Trop-2人源化單克隆抗體hRS7與細胞毒性小分子藥物SN-38透過CL2A連線而成。在SG的藥物結構中：①Trop-2在晚期UC的中高表達率最高可達94.6%[4]，是理想的作用靶點；② 可水解的連結子CL2A具有良好的穩定性，並可依賴酸性環境進行裂解；③載荷藥物SN-38則是一種伊立替康鹽酸鹽的生物活性代謝物，但其對DNA拓撲異構酶I的抑制作用是伊利替康的100-1000倍，而且SN-38具有很強的膜穿透性，可釋放並擴散至鄰近腫瘤細胞，發揮強大胞內和胞外“旁觀者效應”，交叉耐藥性低。

在多中心、單臂Ⅰ/Ⅱ期籃子試驗IMMU-132-01中，對於既往接受過≥1線系統治療的轉移性尿路上皮癌（mUC）患者（n=45），SG的ORR和臨床獲益率（CBR）分別為28.9%和44.4%，mPFS和mOS分別為6.8個月和16.8個月[5]，顯示了良好的抗腫瘤活性和可控的安全性。

TROPHY-U-01是一項針對mUC的多佇列Ⅱ期研究，其中佇列1納入了113例經鉑類化療或免疫治療失敗的mUC患者，這些患者的基線情況較差，72%的患者ECOG評分為1，50%的患者既往接受過≥3線治療，多數患者存在內臟轉移（80%）或至少1個Bellmunt風險因素（87%）。2021年發表於JCO雜誌的最新結果顯示，SG的ORR和CBR分別為27%和37%，mDOR為7.2個月，mPFS和mOS分別為5.4個月和10.9個月[6]；2021年ESMO報道的探索性分析則顯示Trop-2中表達和高表達的OS獲益是一致的（11.4 vs 11.5個月；低表達例數較少尚不能評估）[4]。

SG的藥物安全性也表現良好，在TROPHY-U-01佇列1中，SG的常見≥3級治療相關不良事件（TRAE）為中性粒細胞減少症（35%）、白細胞減少症（18%）、貧血（14%）、腹瀉（10%）和發熱性中性粒細胞減少症（10%），這些不良反應在大多數抗腫瘤藥物中很常見，臨床處理簡單、可控，對患者的依從性影響較小（停藥率為6%）[5]；而其他不良事件，如皮疹、間質性肺病、眼毒性、外周神經毒性等，在SG治療中則非常少見。

基於TROPHY-U-01佇列1單臂研究良好的療效和安全性，SG已經於2021年4月13日獲得FDA加速批准用於先前接受過含鉑化療以及PD-(L)1抑制劑治療的區域性晚期或mUC患者。在2021年EAU指南中，強烈推薦為鉑類和免疫治療進展的患者，在臨床試驗中提供SG等新型ADC藥物治療[8]。

Nectin-4 ADC

Nectin-4是一種Ⅰ型膜蛋白，在膀胱癌中大約有60%為中度或強度表達[9]。enfortumab vedotin（EV）是另一款獲FDA批准用於治療晚期或mUC的ADC，其主要由靶向於Nectin-4的人IgG1單克隆抗體與細胞毒製劑MMAE透過mc-vc-PABC連線而成。Ⅱ期EV-201研究提示，對於經化療和免疫治療失敗mUC患者，EV的ORR為44%[10]。2021年ASCO-GU和NEJM雜誌同步報道的Ⅲ期EV-301研究結果顯示，EV治療組的ORR為40.6%，死亡風險相較於化療組顯著降低30%（12.88 vs 8.97，HR 0.7）[11-12]。EV-301與TROPHY-U-01入組患者的基線情況略有差異，EV-301研究中大多數（87%）患者既往接受過1-2線治療，77.7%存在內臟轉移，60%的患者ECOG評分為1。

在不良反應方面，EV的≥3級TRAE率為51.4%，其中常見的≥3級TRAE是斑丘疹（7.4%）、疲勞（6.4%）、中性粒細胞計數降低（6.1%）、中性粒細胞減少（4.7%）、腹瀉（3.4%）、周圍感覺神經病變（3.0%）等；治療相關不良事件導致的減量、治療中斷和停藥率分別為32.4%、51.0%、13.5%[11]。

HER-2 ADC

HER-2是由ERBB2基因編碼的蛋白質，在晚期UC中約有50%的患者腫瘤存在ERBB2擴增， [12]。緯迪西妥單抗（disitamab vedotin，RC48）是由我國自主研發的人源化HER-2 ADC，已經獲得國家藥監局和FDA的突破性療法認定。2021年發表在Clin Cancer Res雜誌的Ⅱ期RC48-C005研究中[13]，RC48用於既往化療失敗後的HER2陽性晚期UC患者治療，ORR為51.2%，mPFS和mOS分別為6.9個月和13.9個月。從基線情況來看，該研究中經過≥2線治療的患者比例為27.9%，且僅限於HER2陽性表達患者，HER2在膀胱癌中的陽性表達率約為32%。

RC48最常報告的TRAE是感覺減退（60.5%）、脫髮（55.8%）和白細胞減少（55.8%）；3級TRAE發生率為58%，包括感覺減退（23.3%）和中性粒細胞減少（14.0%）；11例患者（25.6%）因TRAE而停止治療，最常見導致停藥的TRAE是感覺減退（16.3%）[13]。

總結和展望

綜上所述，SG、EV、RC48為晚期UC患者帶來新的ADC治療選擇，但不同ADC藥物的試驗程序、獲批進度有所差異，靶向Trop-2的SG、靶向Nectin-4的EV已經獲得FDA的UC相關適應症批准，前者的Ⅲ期確證性TROPiCS-04試驗正在進行中，後者今年報道了Ⅲ期EV-301研究的陽性結果；靶向HER2的RC48獲得了國內外的突破性療法認證，但目前同樣僅有Ⅱ期試驗報道。三種ADC顯示出不同的ORR、PFS和OS資料，我們需要理性看待這些結果的差異，比如患者基線特徵和腫瘤負荷不同，SG的Trophy-U-01中50%患者既往接受3線以及上治療，EV-301研究中87%患者既往接受1-2線治療，而緯迪西妥單抗除了僅靶向HER2陽性患者外，72%患者既往只接受1線治療；不良事件譜不同，由於靶點、載藥的差異，SG的不良反應以中性粒細胞減少和腹瀉為主，EV以面板反應和周圍神經病變為主，RC48以周圍神經病變和中性粒細胞減少為常見；停藥率方面，SG停藥率為6%，EV為13.5%，RC48為25.6%。此外，ADC類藥物的聯合治療，如與靶向、免疫治療聯合應用的研究也將陸續開展。這些研究結果令人充滿期待，或將為ADC治療UC患者提供有力的循證醫學證據。

2021年，晚期尿路上皮癌拉開以ADC為重要治療手段的序幕，希望這些令人鼓舞的創新療法，能夠在新的一年繼續開花結果，為更多尿路上皮癌患者帶來延長生存、提高生活質量、甚至是治癒的希望。

參考文獻：

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[2]https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf

[3]von der Maase H, Sengelov L, Roberts JT, et al. Long-term survival results of a randomized trial comparing gemcitabine plus cisplatin, with methotrexate, vinblastine, doxorubicin, plus cisplatin in patients with bladder cancer. J Clin Oncol. 2005;23(21):4602-4608.

[4]Yohann Loriot,et al.Efficacy of Sacituzumab Govitecan (SG) by Trophoblast Cell Surface Antigen 2 (Trop-2) Expression in Patients With Metastatic Urothelial Cancer (mUC).ESMO 2021

[5]ST Tagawa,et al.Sacituzumab govitecan (IMMU-132) in patients with previously treated metastatic urothelial cancer (mUC): Results from a phase I/II study.ASCO-GU 2019.

[6]Tagawa ST, Balar AV, Petrylak DP, et al. TROPHY-U-01: A Phase II Open-Label Study of Sacituzumab Govitecan in Patients With Metastatic Urothelial Carcinoma Progressing After Platinum-Based Chemotherapy and Checkpoint Inhibitors. J Clin Oncol. 2021;39(22):2474-2485.

[7]DP Petrylak, et al. Early results of TROPHY-U-01 Cohort 2: Sacituzumab govitecan (SG) in platinum-ineligible patients (pts) with metastatic urothelial cancer (mUC) who progressed after prior checkpoint inhibitor (CPI) therapy.ASCO 2020

[8]EAU Guidelines on Muscle-Invasive and Metastatic Bladder Cancer (2021 v2).

[9]Heath EI, Rosenberg JE. The biology and rationale of targeting nectin-4 in urothelial carcinoma. Nat Rev Urol. 2021;18(2):93-103.

[10]Rosenberg JE, O'Donnell PH, Balar AV, et al. Pivotal Trial of Enfortumab Vedotin in Urothelial Carcinoma After Platinum and Anti-Programmed Death 1/Programmed Death Ligand 1 Therapy. J Clin Oncol. 2019;37(29):2592-2600.

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[12]Madison RW, Gupta SV, Elamin YY, et al. Urothelial cancer harbours EGFR and HER2 amplifications and exon 20 insertions. BJU Int. 2020;125(5):739-746.

[13]Sheng X, Yan X, Wang L, et al. Open-label, Multicenter, Phase II Study of RC48-ADC, a HER2-Targeting Antibody-Drug Conjugate, in Patients with Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. Clin Cancer Res. 2021;27(1):43-51.

專家簡介

何志嵩教授