21世紀經濟報道記者 季媛媛 上海報道 食管癌是一種在中國高發的消化道腫瘤，根據2019年國家癌症中心釋出的癌症統計資料，中國的食管癌發病率高達16.7/10萬，在各類惡性腫瘤中位居第5位，就診時患者往往已處於中晚期，其5年生存率很低，不足30%。
另據世界衛生組織統計，我國每年新發食管癌病例數和死亡病例數佔全球一半以上。與歐美國家以腺癌為主的病理特徵不同，我國90%以上食管癌病理表現為鱗狀上皮細胞癌。對於晚期食管鱗癌患者，目前的一線標準治療是雙藥化療，但是單純化療療效欠佳，有效率在30%左右，中位生存時間不足一年，亟需為中國食管癌患者探索更有效的治療手段以延長生存期。
也是在此背景下，中山大學腫瘤防治中心徐瑞華教授團隊主導的一項大型前瞻性III期臨床研究（ESCORT-1st）全文發表於國際頂尖醫學期刊《美國醫學會雜誌》（The Jounal of the American Medical Association，JAMA）上，基於該研究結果，免疫聯合化療對於晚期食管鱗癌患者有效，有望為食管癌免疫聯合治療增添新方案，改寫食管癌的治療指南。
“目前對於侷限期的食管鱗癌，標準的治療模式是術前同期放化療後進行根治性手術切除。這一模式不良反應明顯，患者出現併發症的比率較高。本研究高達72.1%的有效率，提示免疫聯合化療有可能取代同期放化療而成為術前新輔助治療的新策略，這也給予研究者更大的信心去開展後續的臨床研究，進而推動整個食管癌治療格局的重大改變。”徐瑞華教授對21世紀經濟報道等媒體說道。
食管癌保持高發病趨勢
食管癌已然成為威脅我國居民生命健康的主要消化道惡性腫瘤之一。
根據流行病學調查，食管癌尤其好發於中老年人群，中位發病年齡為65歲左右，男性多發，且不同地區間發病率差異大，特別在太行山、呂梁山延脈的河南、河北、山西交界區，以及附近遷徙人群較多的內蒙古、江蘇、安徽一帶發病率較高。在四川、湖北、廣東、福建也有高發區。高發區的居民哪怕移居到低發區後，食管癌仍然會保持高發趨勢，可高於當地居民5-8倍。
另據調查研究顯示，我國高發地區90%以上的食管癌為鱗狀細胞癌，其發生與吸菸、營養元素缺乏、喜燙食等因素有關；在我國食管癌高發地區，主要致癌的危險因素是致癌性亞硝胺及某些真菌；食管腺癌的主要危險因素包括胃食管反流和巴雷特食管。
面對居高不下的發病趨勢，對食管癌而言切實有效的篩查方法變得尤為關鍵。目前，食管疾病的檢查方法主要包括四種：一是X線鋇餐檢查。患者不適宜進行胃鏡檢查時，可選用此方法。對早期食管癌診斷的準確率最高只有70%，特異性較低；二是食管拉網脫落細胞學檢查。簡便安全、依從性好，可用於食管癌普查；三是胸部CT。可清晰顯示食管與鄰近縱隔器官的關係；四是內鏡檢查。可在直視條件下觀察病灶形態並做活檢，以確定診斷。
此外，超聲內鏡可精確地測定病變在食管壁內的浸潤深度，並發現壁外異常腫大的淋巴結。近年來，共聚焦鐳射顯微內鏡、自體熒光內鏡、智慧電子分光比色技術等新技術的出現有望進一步提高食管癌的診斷率，但由於技術複雜，還有待進一步驗證。目前而言，食管黏膜碘染色結合指示性活檢是最實用有效的篩查方法。而胃鏡結合活檢病理診斷是食管癌診斷最精確的方法，診斷準確率超過95%。
“早篩意識需要加強，這就要求建立篩查體系，而按照國內目前的現狀來看，仍然存在較大的發展空間。”徐瑞華教授表示，具有長期吸菸史、飲酒史、不良飲食習慣特別是喜歡刺激性食物的人群就屬於高危人群，應儘早就開始進行食管癌篩查。
食管癌治療遇瓶頸
在確診後，及時進行治療至關重要。目前，中晚期食管癌的治療方法主要包括手術治療、化療、放療、介入治療以及綜合治療。其中，目前手術仍然是治療食管癌的首選方法。一般建議，全身情況良好、心肺功能良好、無明顯遠處轉移證據的患者，優先考慮手術治療。
實際上，手術治療的適應症要求也相對嚴格，基礎條件是早期進行治療，如果出現遠處轉移，預後也不是很好。手術可切除腫瘤並行附近淋巴結清掃，切除下來的標本送檢病例進一步明確食管癌的病理型別和侵犯淋巴結的程度。
手術治療也並不是一勞永逸，因為食管癌較早容易淋巴結轉移，所以手術治療通常聯合放療或化療一起進行，具體方式要根據臨床實際情況評估後決定。通常手術治療會聯合化療或放療進行，手術前或手術後聯合化療或者放療能夠殺死微小病灶，降低遠處轉移或者復發的可能。
特別是晚期食管癌患者，一般出現了遠處臟器轉移，大部分已經失去了手術治療的機會，通常只能採用化療、放療或放化療相結合的綜合治療。化放療主要是透過藥物或者射線殺死清除腫瘤細胞，目的是希望控制癌症的病灶，抑制癌症細胞進一步轉移擴散。當然，無論是化療還是放療都有一定的毒副反應，因為在殺死腫瘤細胞的同時也會損傷人體正常細胞，部分患者會出現噁心、嘔吐、骨髓抑制、放射性食管炎等反應。
中山大學腫瘤防治中心內科副主任醫師駱卉妍教授對21世紀經濟報道記者表示，食管鱗癌患者絕大多數確診時已經進入中晚期，因此，對患者而言，為他們提供有效的治療策略極為重要。對於晚期淋癌食管癌而言，傳統主要的使用方式還是以化療、放療治療為主，但其療效非常有限，腫瘤縮小的比例約為30%，中位生存率也不足一年。晚期食管癌患者在治療方案的選擇上還有許多亟待改善的空間，以延長這類患者生存期。
“以往的研究顯示，免疫治療在食管癌晚期的2線治療上可給患者帶來獲益，但是能不能用在一線上，在食管鱗癌中尚缺乏相應的證據。此外，即便是在PD-1進入市場後，使用單一PD-1治療的有效率也僅為10%-20%。”駱卉妍教授說道，在日常臨床工作中，PD-1單藥已經開始在臨床中進行使用，但是效果卻不及預期，因而，如果打破眼下的治療僵局，為中晚期患者帶來最大的臨床獲益也成為臨床研究的重點方向。
免疫聯合化療成趨勢
此前，中山大學腫瘤防治中心徐瑞華教授團隊牽頭，聯合四川省腫瘤醫院、哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院、上海胸科醫院、河北醫科大學第四附屬醫院、鄭州大學第一附屬醫院、浙江省腫瘤醫院等60家單位，共同完成了一項大型前瞻性III期臨床研究（ESCORT-1st）。結果顯示，免疫聯合化療在晚期食管鱗癌一線治療方案中，可以顯著改善食管癌患者的生存。
研究共入組596例受試者，按照1:1隨機入組，分別接受PD-1抗體聯合紫杉醇和順鉑或安慰劑聯合紫杉醇和順鉑治療，6程後接受PD-1抗體或安慰劑維持治療，最長時間達2年。研究的主要終點是無進展生存（PFS）和總生存期（OS）。次要研究終點包括客觀緩解率（ORR）、緩解持續時間（DoR）、疾病控制率（DCR）和安全性等。
結果顯示，與安慰劑＋化療組相比，PD-1抗體聯合化療可顯著延長晚期食管鱗癌患者的中位生存期（mOS，15.3個月 vs 12.0個月， P＝0.001）和中位無進展生存期（mPFS，6.9個月 vs 5.6個月， P
在談及本次研究與同類型相關研究的差異時，徐瑞華教授對21世紀經濟報道等媒體介紹道：首先，這是一項完全針對食管鱗癌而不包括腺癌的隨機對照研究，食管鱗癌和腺癌的生物學特徵差異很大，因此該研究的結果對食管鱗癌具有更重要的價值；其次，在對照組治療方案的選擇上，充分考慮了不同化療藥物的免疫啟用效應，選擇了與免疫聯合協同療效更好的化療方案-紫杉醇+順鉑代替歐美常用的5-Fu+順鉑作為對照；此外，該研究使用的是國內醫藥企業自主生產的免疫藥物。
根據現有資料，PD-1及PD-L1抑制劑是一種新型的免疫治療方法。PD-1抑制劑可與人PD-1受體結合並阻斷PD-1/PD-L1通路，恢復機體的抗腫瘤免疫力，發揮強大的抗腫瘤作用。在其他癌種中的研究表明，PD-1抑制劑聯合化療有可能進一步提高療效，但在食管鱗癌中尚缺乏相應證據。
目前，在國內的免疫治療領域市場，帕博利珠單抗已獲中國國家藥品監督管理局（NMPA）批准，聯合鉑類和氟尿嘧啶類化療藥物用於區域性晚期不可切除或轉移性食管或胃食管結合部癌患者的一線治療；納武利尤單抗聯合含氟尿嘧啶和鉑類藥物化療適用於一線治療晚期或轉移性胃癌、胃食管連線部癌或食管腺癌患者的適應症也已經獲得NMPA批准上市；預計今年年底，卡瑞利珠單抗食管鱗癌一線治療適應症將正式獲批。
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