來源：光明日報
“酶”力無窮
酶，是生命不可缺少的核心物質。基因編輯、幹細胞技術、靶向藥物……生命科學中的諸多關鍵技術和產品製造，都離不開酶。隨著現代生物技術的快速發展，科學家們對酶的理解更深入，利用酶、改造酶，這種“綠色製造”，不僅能改善人類的生活，也開啟了設計生命的大門。
1.發現與認識酶，一個久遠的故事
人們對酶的認識，或許可以從酒開始講起。有一種觀點認為酒是這樣起源的：古代勞動人民有了富餘的糧食後，將它們存在空的桑樹洞裡。時間久了，糧食就變成了一種具有香味的液體。後來，這種無意的發現就變成了有意識的行為，釀酒由此而生。但那時的人們並不清楚，釀酒的過程就是人類最早利用酶的開端——糧食中的糖類之所以能夠變為酒精，就是酶在起作用。
今天，我們已經知道，酶，是一類由細胞產生的生物大分子催化劑。
酶的本質是具有催化效能的蛋白質，它們的空間結構複雜而多樣。當一種物質需要轉化為另一種物質時，有時需要先達到一個很高的能量級別，有的化學反應因為需要越過這個像高山一樣的能級，遂“望而卻步”或“緩緩而行”；而大自然會使用酶來削低這座山的高度，加速轉化過程，科學家們稱它為“生物催化”。目前已知的酶可以催化超過數千種生化反應。正因為有酶的存在，生物才能進行生長、代謝、發育、繁殖等生命活動。
從無意識地利用，到科學地認知，人們對酶的認識經歷了一個漫長而久遠的過程。
19世紀，人們逐步發現食物在胃中能夠被消化，植物的提取液可以將澱粉轉化為糖等現象，從而初步認識了酶的催化作用。1878年，生理學家Wilhelm Friedrich [~符號~]首次提出了酶的概念。1897年，德國科學家Eduard Buchner開始對不含細胞的酵母提取液進行發酵研究，最終證明發酵過程並不需要完整的活細胞存在。這一發現打開了通向現代酶學與現代生物化學的大門，其本人也因“發現無細胞發酵及相應的生化研究”而獲得了1907年的諾貝爾化學獎。
人們在認識到酶是一類不依賴於活體細胞的物質後，開始鑑定其生化組成成分。1926年，美國生物化學家James Batcheller Sumner分離獲得了尿素酶的晶體，首次提出酶是蛋白質。1930年，John Howard Northrop和Wendell Meredith Stanley透過對胃蛋白酶、胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶等消化性蛋白酶的研究，最終確認酶是蛋白質。以上三位科學家因此獲得1946年度諾貝爾化學獎。
為了研究酶分子的精妙結構，探究它的催化原理，科學家可透過X射線晶體學、冷凍電鏡等手段研究酶的三維結構。1965年，第一個獲得結構解析的酶分子——溶菌酶的發表，標誌著酶結構生物學研究的開始，使酶在分子水平上的工作機制解析成為可能，從而可引導人們對酶進行分子改造，拓展酶的用途。
2.酶，生命功能的執行者
隨著研究的深入，大家發現，酶對於生命體是如此重要——不要以為“催化”只是一個化工上的名詞，生命就是一場盛大的化學事件，人體是一個極其複雜的“生物化學反應器”，由酶驅動的生化反應網路奠定了生命活動的核心基礎。
其中，我們首先要說到酶的最大作用——高效的催化劑。在生命體中，每分每秒都在發生催化反應。比如，人類吃的食物並不直接提供能量，而是要將食物中的葡萄糖進行氧化，才能釋放能量，以維持生物體的體溫，併為生命活動提供能源。
如果沒有酶的參與，在常溫常壓條件下，實現這一系列的反應，需要幾年甚至更長的時間——如果沒有酶，消化一口饅頭可能要一年時間。若要加快反應速度，就必須使用三百度以上的高溫，而這在生物體內是不可能實現的。我們體內一些酶，可以將底物轉化為產物的速率提高數百萬倍到上億倍。正是在一系列酶的催化作用下，葡萄糖氧化的過程，才能在常溫常壓下瞬間完成。
一些酶促反應會與我們的感知不經意相交，是它們讓我們感受到酸甜苦辣。例如，當我們反覆咀嚼饅頭或米飯，舌頭即會感知甜味，這是由於唾液腺分泌的澱粉酶，促使澱粉部分分解為麥芽糖。
而酶的存在也能解釋很多現象。比如，為什麼有的人飲酒會“上臉”，有些人則不會？為什麼人會“宿醉”？這與兩個酶關聯甚重：肝中的乙醇脫氫酶負責將酒中的乙醇氧化為乙醛，生成的乙醛進一步在乙醛脫氫酶的催化下轉變為無害的乙酸。有的人乙醇脫氫酶活性高，則飲酒後乙醛水平迅速升高，乙醛使毛細血管擴張，表現為人的面部潮紅；可若他(她)體內的乙醛脫氫酶活性較低，那麼難以轉化的乙醛在體內堆積，會導致宿醉，甚至造成肝損傷。
這些特點讓酶與現代醫學密不可分。例如，醫生可以透過檢測人體特定的酶的含量，來判斷疾病的狀況。例如，轉氨酶異常升高時，指示肝臟可能受了損。測定一組酶，比較不同酶的變化，為臨床診斷提供依據，稱為酶譜檢測。再比如，心肌酶譜綜合了心肌的多種酶，心肌細胞壞死時，釋放到血清中的心肌酶會發生異常。檢測這些心肌酶，對診斷心肌梗死以及評價溶栓治療效果有一定的臨床價值。
而酶，也成為治病的藥物。鏈激酶、尿激酶作為溶栓治療的常用藥物，已有數十年的臨床應用歷史。鏈激酶是第一個用於臨床的溶栓藥物蛋白酶，但它在體內的半衰期短，且生產成本高。將鏈激酶用基因工程的手段進行改造，得到重組鏈激酶，作用時間延長，易於生產且更安全可控。
3.酶，日常生活的“幫手”，生物製造的“晶片”
除了催化的高效性，酶還具有很多特點。
酶的一個重要特點是專一。通常，一種酶只催化一種物質、發生一種反應，或者化學結構類似物質的相同反應，對其他物質則不會產生催化作用。這也保證了酶在我們體內不會“亂來”——如葡萄糖氧化酶，只催化葡萄糖的醛基氧化為葡萄糖酸，而不會催化葡萄糖的其他基團，亦不會催化其他物質的氧化反應。生物體在不斷的進化過程中賦予各種酶專屬的功能，一旦由於某些原因造成某一種酶的缺失，或催化活性低下，生物的新陳代謝就會紊亂，可能導致疾病甚至死亡。這也是很多疾病產生的原因之一。
酶還具有分子結構多樣性的特點。酶分子通常比需要進行反應的底物大得多，其結構中只有一小部分(大約1~10個氨基酸)直接與底物相作用，被稱為催化位點，數個催化位點組成酶的活性中心，而酶的其餘部分支撐了活性中心，使酶能夠根據環境做出部分改變。
酶的另一個特徵是結構與功能的易變性。多數酶需要溫和的條件來確保高效的催化效能，當超出適宜的溫度和酸鹼度範圍後，酶的活性會顯著下降。一些分子也可以影響酶的活性，如酶抑制劑能降低酶的活性，而酶啟用劑能提高酶的活性。如今，許多藥物都是酶的抑制劑，例如一些癌症靶向藥，就是透過抑制一些“失控”的酶來治療腫瘤。
酶也是脆弱的，被加熱或與化學變性劑接觸時，酶原有的結構被打亂，活性也隨之喪失。當然，也存在一些極端情況，比如生活在火山環境中的細菌體內的酶具有很強的耐熱性；又如胃蛋白酶在胃液極酸的條件下才具有良好的催化活性。
這樣的特性，讓酶在人們的日常生活和現代工業中也具有重要作用。
我們的日常生活離不開酶。比如開門七件事“柴米油鹽醬醋茶”中，醬油、醋、茶葉的發酵都離不開酶。在醬油釀造中，透過微生物所產生的酶，加速完成了蛋白質水解、澱粉糖化、有機酸發酵等各類生化反應；豆瓣醬、醋、腐乳、酸奶等的生產，離不開各種微生物中的酶。再比如洗衣粉也離不開酶。衣物上常見的汙漬，比如奶、蛋、果汁、汗漬都含有蛋白質，很難被表面活性劑或其他助洗劑分解去除。只有在其中新增蛋白酶，把汙垢中的蛋白質先分解成可溶性的肽或氨基酸，才能讓衣服乾淨如新。
對現代工業而言，酶，也是綠色生物製造的核心“晶片”。由於酶具有高催化效率、高度的專一性、作用條件溫和、可生物降解等優點，在工業製造中可減少原料和能源的消耗，降低廢棄物的排放，具有綠色製造和可持續發展的典型特徵。
例如，藥廠用特定的合成酶來合成抗生素；纖維素被纖維素酶分解後進行發酵生產生物燃料。在科學研究中，基因操作的“分子剪刀”“縫合器”與“精準編輯器”本質都是酶；塑膠垃圾也可以找到或者改造出對應的高效酶使其完全降解，這樣的例子舉不勝舉。有研究表明，工業生產中平均每使用1公斤酶製劑，能夠減少100公斤的二氧化碳排放，而生產1公斤酶製劑，平均產生的碳排放量不足10公斤——這為“碳達峰”“碳中和”的到來提供了良好的解決方案。
4.從天然酶到人工酶，酶研究始於足下
酶是大自然給予我們人類的饋贈。在自然界數億年的進化過程中，酶分子形成了複雜的結構，以行使各自的功能。從生物體找尋適宜屬性的天然酶是目前工業用酶的重要來源。自然環境中的微生物具有豐富的多樣性，1克土壤中含約1000～100000種微生物，酶在自然選擇壓力下還在不斷地進化與演變，使自然界的酶資源寶庫不斷豐富。
直接從環境樣本中篩選與鑑定新酶是重要的酶發掘手段之一，比如20世紀70年代，科學家們從熱泉中篩選到耐高溫的DNA聚合酶，成為現代生命科學研究不可或缺的PCR技術基礎。而近年來新方法學的突破，例如大規模基因測序技術、基因人工合成技術、高通量篩選技術，使科學家們也開始使用資料探勘的手段來發掘新酶。
為了構建整體化酶資源體系，實現酶資源的分析、評價和利用，中國科學院戰略生物資源專項支援了多個研究所，共同聯合建立了覆蓋上千種不同工業反應的酶庫，迄今已支援了數十家行業龍頭和新興科技企業的技術升級與產業發展，為我國酶資源產業化變革升級提供了重要戰略支撐。
雖然天然酶資源豐富，但它們能催化的反應與工業上的需求仍存在差距。科學家們也在不斷地學習自然，創制滿足特定需求的人工酶。為了滿足生物製造業的高效能、高強度、操作柔性的要求，工業酶應具有優異的酸鹼、溫度、離子強度、有機溶劑及底物耐受效能，能夠在較寬的過程引數下發揮催化作用。因此，理解工業環境下酶的催化行為，並開展適應性改造，使其發揮最大催化潛力，成為亟須破解的瓶頸。
為此，科學家們發展了酶工程技術，將酶分子進行改造與重新設計，從而改善酶的效能，使其能夠用於工業環境。該領域的領軍人物Frances H.Arnold創立了模擬自然的定向進化方法，也因此項技術的發明獲得了2018年諾貝爾化學獎。定向進化在眾多酶的改造上取得了重大成功，例如，重要的一線降血糖藥物西格列汀就是由人工改造的酶所合成。
對酶的結構生物學研究，使人們能夠從結構的角度理解酶的功能，分子動力學模擬為酶催化的動態過程提供資訊，而人工智慧技術則可對酶分子的結構進行預測。這些技術的結合，使科學家們能夠以更精巧的方式對酶進行設計。例如，中科院微生物所的研究人員即利用多尺度計算酶設計技術，實現了系列手性氨基酸的大規模工業生產。但在酶的結構與功能的生物物理機制尚未被完全解析的情況下，設計高效能的酶仍存在巨大的挑戰。
目前，天然酶與人工酶一起實現了眾多高價值產品的生物合成，生物催化正處於第三次發展浪潮中，酶改造的程序也在大幅加快。可以預見，隨著人們對酶結構與功能關係認識的不斷深入，以及人工智慧的迅速發展，酶的設計與合成將更為快速、理性、精準，酶催化功能改善的幅度和範圍也將進一步拓展。酶的綠色與可持續的特徵將進一步凸顯，助力我們享受更美好的生活。
文章的最後，我請讀者和我一起思考一個問題：如果酶能設計，那麼生命呢？
生命是一個多層次的複雜系統。若要人工合成生命，需要自下而上的工程化體系，而酶則是該體系的底層基礎。循此理念，近期中國科學家完成了二氧化碳合成澱粉的研究。其中，人工設計的新酶——甲醛聚合酶，打通了在生物體外無機碳到有機碳的關鍵通路。由於地球生物是碳基生命，該工作將大自然中的無機碳轉換為生命體中的有機碳，為創造生命提供了能量輸入的基礎，實現了合成生命的重要一步。
從基因到蛋白質，再到細胞，最終組合形成生物體——生命的設計之路還很遙遠，而酶學研究的工作恰始於足下。
(作者：吳邊系中科院微生物研究所研究員，李濤系該所博士生)
