在HEP DART 2021大會上，研究人員專門介紹了一種用於開發在研乙肝新藥ATI-2173的作用機理，該候選藥物是一種活性位點聚合酶抑制劑核苷酸 (ASPIN) ，是具有獨特作用機制的新型核苷（酸）類似物（NAs）。接下來，我們就來了解一下，ASPIN和以往NA有哪些區別，新穎之處在哪。
在研乙肝ASPIN獨特機制，輸送更多CLV單磷酸鹽，暴露量減少3至8倍
一、研究背景
研究人員介紹，目前乙肝病毒（HBV）標準治療方法需要長期給藥，並且較少能夠導致功能性治癒。以往核苷（酸）苷逆轉錄酶抑制劑 (NRTIs) 的主要作用機理是與天然鹼基競爭摻入HBVDNA，從而導致鏈終止。而活性位點聚合酶抑制劑核苷酸 (ASPIN) 是具有NRTIs的良好藥代動力學（PK）特點，但廣泛地滅活HBV聚合酶，從而產生獨特的臨床特性。
二、研究方法
本研究人員在PubMed和Embase上搜索了描述ASPINs與HBV NRTIs的抗病毒作用機制(MOA)的出版物，以及clevudine (克拉夫定，CLV) 和ATI- 2173的臨床前和臨床發展。2001至2021年發表的6篇稿件和2篇摘要的檢索結果如下：
來自：Antios公司
三、研究結果
NRTIs，如替諾福韋 (TFV) 和恩替卡韋 (ETV)，透過 HBV 聚合酶摻入延長的 HBV DNA 中，導致鏈終止。ETV-三磷酸 (TP) 和 TFV-二磷酸在 DNA 合成和複製啟動的不同早期階段導致鏈終止：分別啟動蛋白質啟動和引物聚合，而所有 NRTIs 都會阻止 HBV DNA 延伸。 CLV 是一種 L-核苷酸胸苷類似物，非競爭性抑制 HBV 聚合酶。
CLV-TP 與 HBV 聚合酶的結合扭曲了酶的活性位點並抑制了由任何核苷酸驅動的啟動。CLV-TP 抑制早期 HBV DNA 合成的所有階段。在慢性HBV土撥鼠模型中，CLV顯示出有效的抗病毒作用，可促使共價閉合環狀DNA（cccDNA）顯著減少和病毒血症延遲治療12周。CLV 臨床試驗證實了治療期間有效的抗 HBV 活性，並在治療結束後持續抑制長達 24 周。
臨床階段生物製藥公司（Antios Therapeutics）的ATI-2173，是一種CLV的肝靶向前藥。與30毫克 CLV劑量相比，具有類似的抗HBV活性以及在ATI-2173第1期臨床試驗中得到確認的相比CLV暴露量減少3至8倍！在體外研究中，CLV和ATI-2173聯合Nrtls已證明具有協同活性。
四、研究結論
與其他Nrtls相比，活性位點聚合酶抑制劑核苷酸（ ASPIN）具有獨特的作用機制，其功能類似於非核苷酸聚合酶抑制劑，同時保留了核苷酸有利的PK特性。ATI-2173是第二代ASPIN，與CLV相比，它提供了改良後更為理想的PK，能夠向肝臟輸送更多的CLV單磷酸鹽並且減少了全身暴露。將ASPIN與NRTl結合使用，有可能完全抑制HBV聚合酶活性，從而提高功能性治癒率。
小番健康結語：ATI-2173正在2期研究中，以上是剛剛結束的HEP DART 2021大會中詳細描述了這種慢乙肝候選藥物的作用機理。它是一種活性位點聚合酶抑制劑核苷酸 (ASPIN) ，即是核苷（酸）類似物又和以往此類藥物作用機制有所區別。以往我們也將ATI-2173稱作克拉夫定改良版，它是一種比較新穎的核苷（酸）類似物。
