文獻資料

英文標題：Combination atezolizumab, bevacizumab, pemetrexed and carboplatin for metastatic EGFR mutated NSCLC after TKI failure

雜誌名稱：Lung cancer (Amsterdam, Netherlands)

影響因子：5.705

釋出日期：2021年07月16日

中文概要

酪氨酸激酶抑制劑（TKI）獲得性耐藥是表皮生長因子受體（EGFR）突變肺癌管理中重要的未滿足的需求。最近的臨床試驗IMPower150表明，血管內皮生長因子（VEGF）抑制劑、檢查點抑制劑免疫治療和鉑類藥物化療的聯合方法對癌基因驅動的肺癌有效。目前的試驗在EGFR突變佇列中檢查了改良方案的療效。本研究是在至少一種EGFR TKI治療後進展的EGFR突變NSCLC患者中進行的一項開放標籤、單臂、II期試驗。

在T790M突變的患者中，選擇奧希替尼治療期間發生影像學進展的患者入組。

患者接受atezolizumab（1200 mg）、貝伐單抗（7.5 mg/kg）、培美曲塞（500 mg/m2）和卡鉑聯合治療，每3週一次，直至疾病進展。

最終40例患者入組。中位年齡為62（範圍45-76）歲。超過一半（23/40，57.5%）的患者在接受奧希替尼治療時發生疾病進展。‍

52.5%的患者PD-L1表達<1%。中位隨訪時間為17.8個月。客觀緩解率（ORR）為62.5%。中位無進展生存期（PFS）為9.4個月（95%CI，7.6-12.1）。1年總生存期（OS）為72.5%（95%CI，0.56-0.83）。37.5%（15/40）的患者發生治療相關3級或以上不良事件（AE）。32.5%（13/40）的患者發生免疫相關AE。在整個治療過程中，患者的生活質量指標無顯著變化。含EGFR TKI方案試驗後再挑戰的PFS為5.8個月（95%CI，3.9-10.0個月）。

結果表明，在TKI治療失敗後的轉移性EGFR突變NSCLC患者中，atezolizumab、貝伐單抗、培美曲塞和卡鉑聯合治療取得了有前景的療效。結果與基於紫杉醇的IMPower150方案相當，而毒性特徵有改善。

點評

阿替利珠單抗作為抗PD-L1抗體，透過可阻斷PD-L1與其受體PD-1和B7的結合，啟用T細胞免疫來殺傷腫瘤。免疫治療與化療和抗血管生成治療同時存在協同增效作用。化療誘導的細胞死亡可以增強T細胞介導的抗腫瘤作用。

而貝伐珠單抗是靶向血管內皮生長因子（VEGF）的重組人源化治療性抗體，透過抑制VEGF介導的樹突狀細胞成熟障礙，使T細胞有效地啟動和活化。同時可以使腫瘤血管“正常化”，增加T細胞在腫瘤內的浸潤。

在免疫微環境調節方面，貝伐珠單抗透過降低髓源性抑制細胞（MDSCs）和調節性T細胞（Treg）活性以重塑腫瘤微環境。

阿替利珠單抗透過T細胞介導的腫瘤細胞毒效應以恢復抗腫瘤免疫力，可被貝伐珠單抗的VEGF介導免疫調節效應進一步增強。

IMpower150研究是首個也是目前唯一一個證實免疫治療聯合抗血管生成治療和化療模式一線治療轉移性非鱗非小細胞肺癌（NSCLC），無進展生存期（PFS）及總生存期（OS）均得到顯著獲益陽性結果的臨床Ⅲ期研究，開創了“四藥聯合”模式的先河。

研究中的阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇（ABCP）的四藥聯合方案已分別於2018年12月和2019年3月，獲美國食品藥品監督管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）批准用於晚期非鱗NSCLC的一線治療。

EGFR-TKI耐藥是EGFR突變陽性NSCLC治療面臨的重要難題。IMpower150研究亞組分析發現，ABCP方案在EGFR/ALK+等關鍵亞組帶來具有臨床意義的PFS及OS獲益。在2020年歐洲腫瘤內科學會年會（ESMO）上，IMpower150研究公佈的事後分析結果顯示，ABCP方案可以給EGFR-TKI耐藥NSCLC患者帶來顯著獲益。

這篇文章中的四藥聯合方案將紫杉醇替換為培美曲塞，儘管結果與基於紫杉醇的IMPower150方案相當，毒性特徵有改善，但為一項小樣本單臂、II期試驗，結論也需要進一步研究來驗證。