近日，中國科學院合肥物質科學研究院研究員劉青松藥學團隊發現了針對FLT3-ITD陽性急性髓性白血病（AML）的新型熱休克蛋白HSP70抑制劑QL47。該研究成果線上發表在Signal Transduction and Targeted Therapy上。
在急性髓性白血病中約25%的患者攜帶FLT3-ITD突變，該突變導致FLT3激酶活化，進而導致白血病細胞的異常增殖，因此使用FLT3激酶抑制劑能夠較好地抑制腫瘤。但是FLT3激酶抑制劑的長期使用會導致FLT3基因發生耐藥突變，進而對FLT3抑制劑產生耐藥。因此，針對FLT3-ITD突變AML開發新型治療策略具有臨床意義。
該研究中，科研人員發現化合物QL47對於FLT3-ITD突變的AML細胞繫有較強的抗增殖活性，並且能夠降解FLT3-ITD蛋白。進一步研究發現，QL47不可逆結合熱休克蛋白HSP70，抑制了HSP70輔助蛋白摺疊的功能，進而導致FLT3-ITD的降解，抑制FLT3訊號通路的活化。研究還發現，HSP70的誘導表達亞型相較於持續表達亞型對於FLT3-ITD陽性AML細胞增殖發揮了更重要的促進作用，抑制誘導表達型HSP70能夠有效抑制AML細胞增殖。
在原代病人細胞以及動物腫瘤模型上的藥效評價結果顯示，QL47能夠有效誘導原代病人細胞內FLT3-ITD蛋白的降解以及細胞凋亡的發生；在MV-4-11細胞小鼠原位瘤模型上，QL47能夠有效延長動物的生存時間。上述結果表明，靶向HSP70是針對FLT3-ITD+AML的潛在治療手段。
研究工作得到國家自然科學基金、中科院前沿科學重點研究計劃專案、安徽省自然科學基金等專案的支援。
小鼠腫瘤模型上QL47的抗腫瘤藥效評價
來源：中國科學院合肥物質科學研究院
