2021年中華醫學會第二十四次全國神經病學學術會議正火熱進行中，9月24日的“渤健神經科學高峰論壇——診斷專場”受到參會專家的廣泛關注，本次學術專場誠邀首都醫科大學宣武醫院陳彪教授和上海醫學創新發展基金會王波秘書長共同擔任會議主席，並特邀北京大學腫瘤醫院斯璐教授、四川大學華西醫院陳芹教授、安永中國合夥人宿驊帶來精彩的主題報告。本文將精彩內容進行簡要總結，以饗讀者。
上海醫學創新發展基金會 王波秘書長
斯璐教授：生物標誌物在疾病診治及基礎研究的角色變遷
北京大學腫瘤醫院斯璐教授線上分享
大會伊始，斯璐教授以腫瘤領域的診治為例，分享了生物標誌物的角色變遷。隨著檢測技術的發展，越來越多生物標誌物被開發和應用，為精準治療奠定了基礎，近年來，精準治療不再侷限於腫瘤治療，已進入到其他多個醫療領域。
1. 量身定製：生物標誌物使精準治療成為可能
生物標誌物的起源或可追溯至數百年前對體溫和血壓的測量，而生物標誌物的接受和常規使用則是一個非常漫長的過程。隨著檢測技術的發展，越來越多的生物標誌物被開發出來（圖1）。
圖1 生物標誌物的型別
生物標誌物的開發和應用推動臨床診療模式變革，為精準治療的發展提供了可能（圖2）。
圖2 臨床治療模式變遷
2. 大勢所趨：腫瘤靶向治療引領精準治療新時代
由於癌細胞常擁有多種可用於治療的靶點，癌症成為精準治療先驅。其中，HER2基因和EGFR的發現，是精準治療的重要里程碑。至今，FDA已陸續批准了曲妥珠單抗（HER2）、吉非替尼（EGFR）、免疫療法（PD-L1）等多個基於生物標誌物的治療。
精準治療開啟了腫瘤治療的新時代，對比化療時代，不同腫瘤的5年生存率均有不同程度的提升，未來將有更多腫瘤患者可獲益於生物標誌物相關精準治療。
3. 全新盛世：精準治療超越腫瘤，解鎖更多可能
隨著各領域研究的不斷深入，精準治療可謂百花齊放，引爆“私人定製醫療”的全新盛世。第一大神經系統退行性疾病阿爾茨海默病（AD）正走向精準治療時代（圖3）。
圖3 精準醫療與阿爾茨海默病
陳芹教授：生物標誌物在阿爾茨海默病領域的應用前沿
四川大學華西醫院 陳芹教授
陳芹教授從AD的歷史談起，回顧了百年來對AD的認識，從臨床症狀到現在生物標誌物研究、AD遺傳學研究，AD逐漸進入精準醫療的新時代。
1. 歷經百年，阿爾茨海默病進入生物標誌物時代
人類對AD的認識過程跨越百年，經歷了從臨床症狀到生物學基礎的漫長征程（圖4）。
圖4 AD發展史
➤十九世紀初，科學家首次將老年性痴呆與其他痴呆分開。
➤1905年，Alois Alzheimer首次透過解剖發現AD患者大腦記憶體在澱粉樣斑塊和神經原纖維纏結。1911年正式命名為阿爾茨海默病。
➤此後，隨著新的研究技術的發展，科學家開始從基因層面理解AD的發生發展。1991年，AD澱粉樣蛋白假說正式確立，並在後續30年裡成為最有影響力的AD病因假說。
➤放眼當下，關於AD生物標誌物研究的論文數量在近20年激增，生物標誌物資料成為AD佇列研究的必要組成部分（圖5）。腦脊液生物標誌物的檢測和分子影像學的發展開啟了AD生物標誌物研究的新紀元。
圖5 生物標誌物資料成為AD佇列研究的必要組成
2. 生物標誌物成為AD診斷踐行精準醫療的重要工具
在不依靠生物標誌物的情況下，AD的誤診和漏診嚴重。10%-30%臨床診斷為AD痴呆的患者，屍檢、PET或腦脊液（CSF）檢測不存在AD病理學改變。生物標誌物檢測可降低AD源性輕度認知障礙（AD-MCI）臨床診斷中約37%誤診和24%漏診（圖6），提高了AD臨床診斷的準確性。
圖6 ABIDE研究結果
➤分子影像學的發展和腦脊液生物標誌物的檢測開啟了AD生物標誌物研究的新紀元。從1953年首個用於臨床的正電子斷層掃描器（PET）被髮明，到2020年FDA批准了首個tau PET示蹤劑Tauvid......分子影像學的發展為AD活體病理的檢測開闢了全新的航道。
➤CSF檢查是AD生物標誌物的最佳來源，為AD診斷提供新的手段。CSF與大腦的細胞外空間直接接觸，因此大腦的生化變化會反應在CSF中。早期研究發現，CSF 中Aβ42下降可能是識別臨床前AD的最早標誌物。更新的研究認為，Aβ42/ Aβ40和Aβ42/ Aβ38比率的降低可能是比單獨Aβ42更好的AD診斷生物標誌物預測指標。目前，已有多款CSF檢測試劑盒在歐美獲批准上市。
➤測序技術和PCR技術的誕生，拉開了AD遺傳學研究的大幕。APP等基因突變的鑑定為AD發病的分子機制提供了重要的見解。自2005年第一臺商用大規模測序儀的面市，開啟了高通量測序（NGS）時代。至今已發現37個基因位點與AD有關，NGS技術推動了人類對AD遺傳背景的認知（圖7）。
圖7 基因組學技術發展歷程
➤AD學界最近幾年最振奮人心的就是高靈敏度蛋白類標誌物檢測手段的發展，包括質譜法、單分子免疫分析、電化學發光檢測，能更靈敏的檢測到血液學中的生物標誌物。相對於PET 、CSF，血液更容易獲取、篩查，也更容易被大眾接受。目前已有多項研究嘗試將血液蛋白類標誌物的檢測用於臨床，未來有望成為有效的AD篩查手段（圖8）。
圖8 高靈敏度蛋白類標誌物檢測手段
測序、生物醫學分析和大資料分析技術的進步，推動了AD精準醫療計劃啟動。現在，生物標誌物已成為AD診斷的必要工具， 2018年歐洲藥品管理局（EMA）指南明確指出，臨床前AD被定義為無症狀人群，應透過生物標誌物測量AD病理的存在（圖9）。
圖9 AD診斷指南變遷
3. 數字化推動AD更新至生物標誌物2.0時代
現在是大資料時代，數字化分析工具的出現則標誌著AD研究更上一層樓。人工智慧在影象分割、識別和分類方面的進步，進一步提高了AD預測和診斷的準確性。消費級可穿戴裝置和移動裝置的普及，則為挖掘預測早期AD的數字化生物標誌物提供了基礎（圖10）。
圖10 數字化生物標誌物成為可能
宿驊：登月計劃——生物標誌物引發的產業浪潮
安永中國合夥人 宿驊
安永中國合夥人宿驊總介紹道，在診斷領域，無論中國還是全球，近幾年飛速增長的領域就是以腫瘤為開始的伴隨診斷，即配合相關靶點使用藥物。隨著伴隨診斷的發展，未來結合大資料，會出現單病領域的診療一體化，從早期檢查干預開始，圍繞病人的疾病發展，給予病人更為精準的治療，實現疾病全週期診療管理。
對於神經領域的相關疾病，未來同樣可以透過將篩查、伴隨診斷與藥械產品進行有機串聯，建立全病程管理的解決方案（圖11）。
圖11 神經疾病管理中心示意
最後，宿驊總表示精準診斷從來都不是醫藥公司單打獨鬥，需要檢測服務醫療機構、第三方檢測中心、試劑公司、診斷儀器公司、影像裝置公司等共同努力，打造生態，使更多患者獲益。
小結
最後，陳彪教授總結道，AD的診療進入了一個新的時代，AD是影響老年生活質量的重要疾病之一。生物標誌物的發展，使我們可能在疾病早期預測疾病的發展方向並及早干預。生物標誌物使精準治療成為可能，今後AD相關生物標誌物會越來越多，各種指標各有利弊，如何選擇可能是臨床中需要考慮的一個因素。總之，生物標誌物已成為提高AD臨床診斷準確性的必要工具，期待AD的精準治療造福更多患者。
