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顏紅兵教授看硫代硫酸鈉預防心肌缺血性再灌注損傷（GIPS-IV）試驗
剛剛在ACC 2022年會上公佈的GIPS-IV（Groningen Intervention Study for the Preservation of Cardiac Function with Sodium Thiosulfate after St-segment Elevation Myocardial Infarction）試驗是一項雙盲、隨機、安慰劑對照、多中心臨床2期試驗（NCT02899364）（https://www.acc.org/Latest-in-Cardiology/Articles/2022/04/03/13/22/Mon-11am-GIPS-IV-acc-2022），共納入了380例首次ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者，透過心肌梗死（MI）後4個月的心臟磁共振(CMR)成像，量化評估靜脈硫代硫酸鈉與靜脈安慰劑治療相比在減少MI面積的療效（圖1），以及評估心功能的3個指標的變化，結果並未顯示接受硫代硫酸鈉患者組的獲益（圖2和圖3）。GIPS- IV試驗的主要研究者Koning醫生唉嘆道：我們感到失望的是，儘管進行了一項非常好的試驗，但我們沒有看到對梗死麵積或任何次要終點的任何影響……
圖1. GIPS-IV試驗設計
圖2. GIPS-IV試驗的主要終點：心肌梗死後4個月CMR成像
圖3. GIPS-IV試驗的次要終點：左室射血分數、CK-MB峰值和NT-proBNP
01 GIPS-IV試驗的設計與依據
GIPS-IV試驗的目的是想驗證硫代硫酸鈉是否能夠預防心肌缺血性再灌注損傷。雖然經皮冠狀動脈介入治療的及時再灌注是改善STEMI患者預後的有效治療方法，但是缺血再灌注損傷也可導致大量心肌不可逆損傷。干預缺血再灌注損傷機制可能會減少MI面積，減少不良心臟重構，改善心臟功能，並最終改善臨床結果。然而，迄今仍然缺乏針對人類缺血再灌注損傷的預防和治療方法。因此，GIPS-IV試驗具有重要的臨床意義。
GIPS-IV試驗靜脈應用硫代硫酸鈉有比較好的動物實驗基礎。硫代硫酸鈉釋放的硫化氫是一種內源性氣體訊號分子，可保護細胞和各種心臟和非心臟動物模型中的缺血再灌注損傷。在MI齧齒動物和豬動物模型中，硫化氫可以減少梗死麵積並改善心臟功能。這些心臟保護作用的機制包括抑制白細胞內皮細胞相互作用、保護線粒體、中和活性氧以及減少炎症和凋亡訊號（圖4）。
圖4. 硫代硫酸鈉和硫化氫心臟保護作用示意圖
雖然硫化氫在各種實驗動物模型中可降低“缺血再灌注損傷”，但尚未在人體中進行評估。GIPS-IV試驗是第一個評估硫化氫供體硫代硫酸鈉在STEMI患者中的療效和安全性的臨床研究（圖1）。
02 GIPS-IV試驗的設計和依據並不完美
從研究列舉的硫化氫降低缺血再灌注損傷的5項動物實驗研究中不難發現，實踐實驗選擇的是大鼠、小型豬和犬建立的腸、腎和心臟缺血再灌注損傷的動物模型。
雖然本試驗的優點包括選擇了首次發生MI的患者並且在隨訪中採用CMR評價MI面積，但是研究中前璧MI患者佔比僅為40%（表1）。更重要的是隨訪中患者失訪率高達37%以上（圖5）。
表1. GIPS-IV試驗：試驗組與對照組手術基線資料對比
圖5. GIPS-IV試驗實際入組情況
03 為什麼大多數動物實驗結果不能轉化為臨床獲益？
現代醫學動物實驗通常是臨床前評估的預設的金標準，但是動物實驗對人類結果的預測很差，主要有三個原因：①實驗室環境和其他變數對研究結果的影響；②疾病動物模型與人類疾病之間的差異；③生理學和遺傳學的物種差異。當中的每一個原因都至關重要。
將動物實驗結果應用於人類生物學和疾病並不可靠。動物在生理和心理上許多方面與人類相似，最顯著的特徵可能是疼痛、恐懼和痛苦。相反，人類和其他動物之間極其重要的生理和基因差異可能會使利用動物研究人類疾病、治療和藥物等無效。資料顯示，大約89%的臨床前研究（大部分涉及動物）無法在後期臨床研究中複製。然而，美國國立衛生研究院（NIH）過去每年有40%的經費用於動物實驗研究，這一做法引起了廣泛的爭議。
04 GIPS-IV試驗的啟示
GIPS-IV試驗結果再一次證明，動物實驗研究的結果並不一定能轉化為臨床獲益。在選擇進行類似研究前，應當論證研究依據的充分性和設計的合理性。這些對我們中國心血管臨床研究者，可能尤為重要。
專家簡介
顏紅兵教授
中國醫學科學院阜外醫院
主任醫師，博士生導師
主要研究方向包括急性冠狀動脈綜合徵的轉化醫學與冠心病介入治療。現兼任中國醫學科學院阜外醫院深圳醫院內科管委會主任和冠心病中心主任。
主要參考文獻：（上下滑動檢視更多）
1. de Koning ML, van Dorp P, Assa S, et al. Rationale and Design of the Groningen Intervention Study for the Preservation of Cardiac Function with Sodium Thiosulfate after St-segment Elevation Myocardial Infarction (GIPS-IV) trial. Am Heart J. 2022;243:167-176.
2. Ezekowitz JA, Kaul P, Bakal JA, Armstrong PW, Welsh RC, McAlister FA. Declining in-hospital mortality and increasing heart failure incidence in elderly patients with first myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 2009;53(1):13-20. doi:10.1016/j.jacc.2008.08.067
3. Heusch G. Myocardial ischaemia-reperfusion injury and cardioprotection in perspective. Nat Rev Cardiol. 2020;17(12):773-789. doi:10.1038/s41569-020-0403-y
4. Akhtar A. The flaws and human harms of animal experimentation. Camb Q Healthc Ethics. 2015;24(4):407-419. doi:10.1017/S0963180115000079
5. Van Norman GA. Limitations of Animal Studies for Predicting Toxicity in Clinical Trials: Part 2: Potential Alternatives to the Use of Animals in Preclinical Trials. JACC Basic Transl Sci. 2020;5(4):387-397. doi:10.1016/j.jacbts.2020.03.010
（來源：《國際迴圈》編輯部）
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