新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）是由新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）引起的一場波及全球的流行性疾病。根據世界衛生組織統計，截至4月1日，全球COVID-19確診病例已經超過4.8億例，死亡病例超610萬例，嚴重危害全人類的健康以及生命安全。血管收縮素轉化酶2（Angiotensin-converting enzyme 2, ACE2），即ACE2蛋白，是新冠病毒侵入細胞的受體蛋白【1】。顯然，ACE2蛋白的遺傳機制是COVID-19基礎研究及防診治的關鍵。ACE2蛋白在心血管系統中發揮重要作用【2】，它與心血管疾病及COVID-19併發症存在緊密聯絡。然而，此前我們尚不明晰ACE2蛋白水平的遺傳機制。
針對此關鍵問題，2022年4月7日，復旦大學生命科學學院、遺傳工程國家重點實驗室、粵港澳大灣區精準醫學研究院（廣州）沈俠團隊帶領全球多中心合作研究組織SCALLOP在Circulation上發表題為Genetic landscape of the ACE2 coronavirus receptor 的文章。該研究收集了的14個人群佇列中合計超過28,000人的血漿樣本，完成了迄今最大的ACE2蛋白全基因組關聯薈萃分析（genome-wide association meta-analysis, GWAMA）。研究人員由此揭示了ACE2蛋白水平的遺傳圖譜，評估了ACE2與COVID-19、心血管疾病等眾多複雜疾病與性狀的遺傳相關（即兩兩性狀間由基因決定的相關性）和因果效應，為COVID-19及其併發症的研究和治療提供了重要的遺傳學基礎。
透過GWAMA，研究人員共發現了10個跟ACE2蛋白水平相關的遺傳位點（protein quantitative trait loci, pQTL）。其中，遺傳效應最強的位點位於ACE2基因（cis-pQTL）和ACE2的轉錄因子HNF1A基因。另外8個trans-pQTL是此前尚未發現的位點。ACE2蛋白水平在自然人群中16%的差異由遺傳決定，其中約三分之一可由這10個pQTL所解釋。
此外，基於關聯分析概括統計量（summary association statistics），研究人員透過高精度似然法（high-definition likelihood method）【3】評估了ACE2蛋白水平與724個人類複雜性狀的遺傳相關。其中包括健康狀況、生活方式、人體測量、精神疾病等七類性狀。169個複雜性狀與ACE2蛋白水平在遺傳上顯著相關。ACE2蛋白水平與抽菸、血壓、血脂、C-反應蛋白、心血管問題、服用降壓藥、腰臀比等性狀遺傳正相關，與日常步行速度、肺活量等性狀遺傳負相關。COVID-19重症與ACE2蛋白水平有顯著的遺傳相關，為0.476（P = 9.4 × 10-3），表明遺傳上有更高水平ACE2的人更容易成為新冠重症患者。此外，由於ACE2蛋白在心血管系統中的重要作用，研究人員還評估了UK Biobank中48種心血管疾病相關性狀與ACE2蛋白水平間的遺傳相關。ACE2與多數心血管疾病有顯著遺傳正相關，而與高密度脂蛋白顯著遺傳負相關。
研究人員運用各種孟德爾隨機化（Mendelian randomization, MR）方法【4】評估了ACE2蛋白水平與48種心血管疾病及COVID-19之間的潛在因果效應。分析表明，ACE2水平升高使得COVID-19重症（odds ratio, OR, 1.63; 95% CI, 1.10-2.42; P = 0.01）、住院（OR, 1.52；95% CI, 1.05-2.21; P = 0.03）和感染（OR, 1.60; 95% CI, 1.08-2.37; P = 0.02）的風險上升。分析還表明，遺傳上升高的ACE2水平對心臟病風險、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白和總膽固醇有降低作用。此外，研究人員發現調控ACE2的pQTL在血液免疫細胞中有富集的DNA甲基化水平。
綜上，透過大規模人群的GWAMA，研究人員共發現了10個顯著與ACE2蛋白水平相關的基因位點。研究首次證明了血漿中ACE2蛋白水平在遺傳上與COVID-19重症有遺傳正相關且具有增加COVID-19的感染、住院和重症風險的因果效應。ACE2蛋白水平和COVID-19及心血管疾病的遺傳相關性及因果關係暗示COVID-19患者心血管併發症可能與ACE2蛋白的多效性有關。這項研究系統地揭示了ACE2蛋白水平的遺傳基礎，為COVID-19的基礎及臨床研究提供了有力的幫助。
中山大學博士生楊志鍵和愛丁堡大學Erin Macdonald-Dunlop博士為本文共同第一作者。復旦大學生命科學學院、遺傳工程國家重點實驗室、粵港澳大灣區精準醫學研究院（廣州）沈俠研究員和愛丁堡大學James F. Wilson教授為本文共同通訊作者。沈俠研究員為國家高層次引進人，其課題組主要致力於統計遺傳學方法創新研究與多組學大資料分析，代表性研究成果發表於Nature Genetics、Nature Communications、American Journal of Human Genetics、Circulation等國際知名期刊。現面向海內外公開招聘具有數理科學、計算科學、生命科學等多學科交叉融合研究能力的博士後研究人員2-3名。
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原文連結：
http://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.121.057888
製版人：十一
參考文獻
1. Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S, Schiergens TS, Herrler G, Wu NH, Nitsche A, Müller MA, Drosten C, Pöhlmann S. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell. 2020;181:271-280.e8.
2. Turner AJ, Hiscox JA, Hooper NM. ACE2: from vasopeptidase to SARS virus receptor. Trends in Pharmacological Sciences. 2004;25:291–294.
3. Ning Z, Pawitan Y, Shen X. High-definition likelihood inference of genetic correlations across human complex traits. Nature Genetics. 2020;52:859–864.
4. Zhu Z, Zheng Z, Zhang F, Wu Y, Trzaskowski M, Maier R, Robinson MR, McGrath JJ, Visscher PM, Wray NR, Yang J. Causal associations between risk factors and common diseases inferred from GWAS summary data. Nature Communications. 2018;9:224.
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