病毒的進入過程，對於感染的起始、傳播和維持起著至關重要的作用。在科學雜誌Viruses上，日本研究人員發表了一項研究，即真菌次級代謝產物嗜外酸可以選擇性抑制乙肝病毒和丁肝病毒的進入。
乙肝藥物發現，真菌次級代謝產物嗜外酸，選擇性抑制HBV/HDV進入
研究中，研究人員使用了基於HBV感染細胞的檢測方法，並篩選了Ōmura 天然化合物 (ŌNC) 文庫。該文庫包含603種從真菌和放線菌種分離的天然化合物，包括伊維菌素、奈米黴素、亮黴素、星形孢菌素和乳胞素。
這些化合物具有高度的結構多樣性，對癌症、原生動物、真菌、細菌和病毒具有廣泛的生物活性。在本研究中，研究人員將嗜外酸鑑定為可以阻斷HBV/HDV進入的新化合物。使用到HepG2-hNTCP-C4 細胞和 PHH 感染測定，發現嗜外酸能夠透過阻斷 preS1 介導的病毒附著來抑制HBV和HDV感染。
此前全球已有報道，嗜外酸在體外對 HIV 整合酶有微弱的抑制作用，IC50值為 68 µM，儘管其對 HIV傳播的影響尚未得到證實。該化合物還顯示出，選擇性地抑制溶組織內阿米巴的半胱氨酸合酶 1，IC50值為 24 µM，但在高達 140 µM的濃度下，沒有觀察到清除阿米巴的活性。
嗜外酸抑制HBV感染，製圖來源Viruses
在本研究中結果表明，嗜外酸具有很強的抗HBV/HDV活性，抗HBV進入PHH的 IC50為 1.1 μM。研究人員還進一步研究了嗜外酸的作用方式，發現這種化合物與HBV/HDV受體NTCP相互作用，並抑制病毒與宿主細胞的附著。結果表明，嗜外酸類似物 TPI-1 和 TPI-2 具有相似的抗病毒活性，這表明 2,4-二羥基烷基苯甲酸部分是該活性所必需的。
嗜外酸在人原代肝細胞中的抗HBV活性，製圖來源Viruses
因此，本研究重在揭示嗜外酸的一種新的生物活性及其作用方式。迄今為止，全球研究人員已經報道了一系列HBV進入抑制劑，包括膽汁酸、環孢素A及其衍生物、厄貝沙坦、利托那韋、萬尼拉星A、雷帕黴素、原花青素、環肽WD1和WL2，以及香豆素衍生物NPD8716。
這些化合物中的大多數，透過靶向細胞來破壞病毒的附著，儘管原花青素靶向HBV顆粒，並且它們的大多數 IC50 都在 µM 或更高的數量級。嗜外酸的抗病毒活性高於迄今為止已知的上述大多數化合物，研究人員預計可以基於這一發現，以嗜外酸作為基礎分析，衍生出來的先導化合物將確定為一種高效力的新抗HBV/HDV候選藥物！
嗜外酸顯示出泛基因型抗HBV活性，製圖來源Viruses
與其作用方式一致，真菌次級代謝產物——嗜外酸衍生物還可以抑制對核苷（酸）類似物（NUC）具有抗性的HBV變異體和所有HBV基因型（基因A-D型）的感染。總之，科學雜誌上，研究人員發現了真菌次級代謝產嗜外酸可以成為泛基因型抗HBV進入抑制劑，這種新化合物是開發乙肝新的抗病毒藥物的有用線索，它們在治療慢性乙肝和丁肝，以及預防HBV感染和再啟用方向都有價值！
小番健康結語：相信您如果有詳細看過解釋和科研人員設計的嗜外酸抑制 HBV 感染的各圖，已對研究人員為什麼做這樣的試驗，得出了哪些有用的科研成果心中有數。因為目前的乙肝抗病毒藥物被證明對HBV感染具有抑制作用，但還不能實現治癒，因此，開發新的抗乙肝藥物就有相當大的需求。
這項研究中，研究人員發現了真菌次級代謝產物——嗜外酸（exophillic acid）抑制HBV感染，其50%的最大抑制濃度（IC50）為 1.1 µM，50%的細胞毒性濃度（CC50）在原代人肝細胞中 > 30 µM。 嗜外酸抑制 preS1 介導的病毒對細胞的附著，但不影響細胞內的HBV複製。
嗜外酸抑制 HDV 感染，但不抑制 HCV，製圖來源Viruses
研究還發現，嗜外酸似乎靶向宿主細胞以降低它們對病毒附著的敏感度，而不是作用在病毒顆粒！發現嗜外酸與HBV受體、牛磺膽酸鈉協同轉運多肽 (NTCP) 相互作用。嗜外酸會損害NTCP的原始功能對膽汁酸的吸收。和本研究人員之前的假設結論一致，嗜外酸影響NTCP，並抑制HBV和HDV感染，但沒有觀察到抑制HCV的感染。
值得一提的是，研究人員還注意到，嗜外酸表現出泛基因型的抗HBV作用。所以，把嗜外酸確定為抗HBV/HDV活性的新型進入抑制劑，它有望成為開發慢性乙肝和丁肝抗病毒創新藥物的潛在先導化合物。
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