2010年時，患有慢性淋巴細胞白血病的Doug Olson成為首批使用CAR-T療法的患者之一。當時他身上的癌細胞已經產生耐藥性，常見的化療方案全都無效。但在接受CAR-T治療後，他體內的癌細胞消失了，截止目前已經持續緩解10餘年，還完成過6次半程馬拉松[1]。
由此開始，CAR-T成為血液系統腫瘤的一種常用療法，但一直侷限於復發或難治性的腫瘤，尚未涉足血液系統腫瘤的一線治療。在一線治療中，CAR-T會有怎樣的表現呢？
近日，MD安德森癌症中心的SattvaS. Neelapu發表論文公佈了CAR-T療法Axicabtagene ciloleucel（axi-cel）一線治療高危大B細胞淋巴瘤（LBCL）的II期臨床試驗結果，37位可評估患者中完全緩解率78%，客觀緩解率89%，中位隨訪15.9個月後依然後73%的患者保持緩解狀態[2]。
完全緩解率78%，客觀緩解率89%
LBCL大約佔全球非霍奇金淋巴瘤的40%，是非霍奇金淋巴瘤的一種常見亞型[3]。LBCL患者中，大約有60%對標準的一線化療方案有持久的反應，但高危型的患者療效較差，自體幹細胞移植、高劑量鞏固化療等手段也難以改善高危型患者的預後[4]。
此前的研究中，axi-cel在復發或難治性的LBCL患者中獲得了54%的完全緩解率和82%的客觀緩解率。中位隨訪15.4個月後，42%的患者持續緩解，40%的患者持續完全緩解[3]。axi-cel也因此被FDA批准用於接受過兩種或多種全身治療後復發或難治性LBCL患者的治療[4]。
在這一研究中，研究人員還注意到，在試驗前接受過的治療輪次越少的患者，axi-cel的療效越好[5]。這使得他們考慮將axi-cel用到高危患者的一線治療之中。
CAR-T治療流程
此次研究一共招募了42名一線治療中的高危LBCL患者。他們中位年齡61歲，95%的腫瘤處於III期或IV期，在參與試驗前都至少接受了兩個療程的全身化療。試驗中，40位患者的CAR-T製備成功並輸入患者體內，37人被納入療效評估。
這37位患者中，29人在治療後完全緩解，完全緩解率達78%，首次完全緩解的中位時間是治療後30天。此外，還有4人部分緩解，總的客觀緩解率高達89%。在中位隨訪15.9個月，資料截止時，37位患者中32人仍存活，其中25人保持完全緩解，2人保持客觀緩解。
研究人員估計，這些患者的1年緩解持續率、無進展生存率和無事件生存率分別將達到81%、75%和73%，1年總生存率估計為91%。
37位患者的DOR、FPS、EFS和OS曲線
安全性上，所有患者都出現過治療相關的不良反應，主要是發熱（100%）、頭痛（70%）和中性粒細胞減少（55%）。85%的患者出現過3級或以上較為嚴重的不良反應，主要是中性粒細胞減少（53%）、白細胞減少（43%）和貧血（30%）。
整個試驗中，共有6名接受axi-cel治療的患者死亡，但都不是因為治療相關的不良反應死亡。其中4人死於腫瘤的進展，1人死於新冠肺炎，1人死於感染性休克。
論文作者Neelapu表示：“目前還需要一項隨機對照試驗來確認這些結果。讓我非常興奮的是，透過進一步的研究，我們可以將CAR-T療法轉變為高危淋巴瘤患者的一線治療方法。”
參考文獻：
[1]. https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2022/february/study-of-penn-patients-with-decade-long-leukemia-remissions-after-car-t-cell-therapy
[2]. Neelapu S S,Dickinson M, Munoz J, et al. Axicabtagene ciloleucel as first-line therapy inhigh-risk large B-cell lymphoma: the phase 2 ZUMA-12 trial[J]. Nature Medicine,2022: 1-8.
[3]. Campo E, HarrisN L, Jaffe E S, et al. WHO classification of tumours of haematopoietic andlymphoid tissues[M]. Lyon: International agency for research on cancer, 2008.
[4]. Gatter K,Pezzella F. Diffuse large B-cell lymphoma[J]. Diagnostic Histopathology, 2010,16(2): 69-81.
[5]. Neelapu S S,Locke F L, Bartlett N L, et al. Axicabtagene ciloleucel CAR T-cell therapy inrefractory large B-cell lymphoma[J]. New England Journal of Medicine, 2017,377(26): 2531-2544.
[6]. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-car-t-cell-therapy-treat-adults-certain-types-large-b-cell-lymphoma
[7]. Locke F L, RossiJ M, Neelapu S S, et al. Tumor burden, inflammation, and product attributesdetermine outcomes of axicabtagene ciloleucel in large B-cell lymphoma[J].Blood advances, 2020, 4(19): 4898-4911.
