腫瘤、炎性疾病、心血管系統穩態的調控之網，臨床科研的熱門靶點
張帆
關鍵詞：NF-κB；基金；臨床科研
導言：
NF-κB家族有五個成員（RelA(p65)、RelB、c-Rel、p50/p105(NF-κB1)和 p52/p100 (NF-κB2)）；
NF-κB訊號傳導主要透過經典和非經典兩個主要途徑調節，儘管在訊號傳導機制上存在差異，但兩者對於調節免疫和炎症反應都很重要。
NF-κB幾乎存在於所有動物細胞中，並參與細胞對壓力、細胞因子、自由基、紫外線和抗原等刺激的反應；在心血管發育和穩態、應激反應、炎症反應中發揮核心作用，還參與與突觸可塑性和記憶相關的過程；NF-κB中最經典的生物學過程研究是免疫、腫瘤發生和發育。
NF-κB 調節障礙與癌症、炎症與自身免疫性疾病、病毒感染、感染性休克和免疫系統的異常發育有關。
（NF-κB家族的五個成員：RelA(p65)、RelB、c-Rel、p50/p105 (NF-κB1) 和 p52/p100 (NF-κB2)。
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17183360/）
（經典NF-κB訊號通路和非經典NF-κB訊號通路。
根據細胞核中 NF-κB 的組成，不同的基因會被主動轉錄。基因靶標的這種變異和特異性進一步由不同亞基的翻譯後修飾決定，例如 p65 的磷酸化。
*經典NF-κB訊號通路的觸發訊號包括先天性和適應性免疫受體介導的訊號；涉及由Tak1啟用IKK複合物、IKK介導的IκBα磷酸化及隨後的降解，引起原型NF-κB異二聚體RelA/p50的快速和瞬時核轉位。
*非經典NF-κB通路依賴於磷酸化誘導的p100加工，這是由來自TNFR成員子集的訊號觸發的；p100 被降解為 p52，從而使 RelB/p52 複合物從細胞質轉移到細胞核；該途徑依賴於NIK和IKKα，但不依賴於三聚體IKK複合物，並介導RelB/p52複合物的持續啟用。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3193406/）
（NF-κB 靶向參與炎症相關因子：NF-κB 是一種誘導型轉錄因子，啟用後，它可以啟用各種基因的轉錄，從而調節炎症。NF-κB不僅透過增加炎性細胞因子、趨化因子和粘附分子的產生直接靶向炎症，而且還調節細胞增殖、凋亡、形態發生和分化。
https://www.nature.com/articles/sigtrans201723）
（NF-κB調節炎症小體NLRP3。
https://www.nature.com/articles/sigtrans201723）
（炎性疾病中的NF-κB靶向治療。
https://www.nature.com/articles/sigtrans201723）
（NF-κB通路和腫瘤抑制因子p53之間的串擾調節細胞凋亡。
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24333502/）
（靶向腫瘤、腫瘤幹細胞中的NF-κB訊號傳導的生物製品（抗IL1β、抗PDL-1）和小分子（如RTK抑制劑(RKI)）概述。
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35203471/）
（靶向腫瘤中的NF-κB訊號傳導的藥物影響腫瘤幹細胞中NF-κB的抗炎訊號。
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35203471/）
NF-κB訊號通路的研究在腫瘤（如骨髓增生性腫瘤、淋巴瘤、白血病、胰腺癌、結直腸癌、乳腺癌、肝癌等），感染、自身免疫病和退行性病變相關疾病（如噬血細胞綜合徵、自身炎症性關節炎、急性痛風性關節炎、急性肺損傷等）領域都有進展；除了經典抗炎藥物阿司匹林、水楊酸鈉、柳氮磺吡啶、地塞米松等對NF-κB訊號通路明確的抑制作用外，還有治療多發性骨髓瘤的NF-κB抑制劑硼替佐米（Bortezomib）；另外，多種免疫療法（如PDL-1抑制）對NF-κB訊號通路的影響機制也是抗癌治療的攻堅要點。
NF-κB研究一直以來都是頂級期刊、基金資助、臨床研究、藥物研發上市的多重熱點。
NF-κB研究成果10.8%發表在9分+期刊，1.4%發表在24分以上期刊；並且最近幾年的論文發表數量增速堪比火箭。絕對是萬眾矚目的熱點。
(NF-κB研究發表的期刊分佈及時間分佈）
為了解目前在NF-κB領域的研究進展，我們對發表的論文做了全面解讀，以找到這方面的研究熱點及哪些期刊喜歡NF-κB研究，目前最活躍的研究機構、最有影響力研究人員、最重要的研究論文等。
檢索資料庫：Medline檢索工具：文獻鳥/PubMed
檢索時間：April 08, 2022
檢索及分析機構：Healsan Consulting LLC（美國恆祥諮詢）; Stork（文獻鳥）
檢索詞：NF-κB*[Title/Abstract]
一，NF-κB研究論文大資料分析
NF-κB論文發表的
時間和國家分佈
（SCI論文的時間和國家分佈）
學術機構排名
南方醫科大學、浙江大學、山東大學、復旦大學、中南大學等所在大學發表的論文最多。
鄭州大學第一附屬醫院、華中科技大學同濟醫學院同濟醫院、華西醫院、溫州醫科大學附屬第二醫院（育英兒童醫院）、武漢大學人民醫院等是發表論文最多的醫院。
（全球發表論文的機構排名）
研究熱點基因和相關疾病
如下圖所示，顯示TLR4、NLRP3、MYD88、SIRT1、STAT3等是NF-κB研究中最受關注的位點。
結腸炎、關節炎、乳腺癌、骨關節炎、糖尿病等是NF-κB研究中最關注的疾病。
NF-κB研究也涉及類風溼關節炎、潰瘍性結腸炎、肺癌、胃癌、敗血症、中風白血病等疾病。
（NF-κB研究相關的基因和疾病）
NF-κB研究的關鍵詞
包括炎症、損傷、癌症、抑制、壓力應激和自噬等。
哪些期刊喜歡NF-κB研究？
可以看到發表NF-κB相關研究最多的五個雜誌是Front Pharmacol (IF=5.8)、 Int J Mol Sci (IF=5.9)、 Front Immunol (IF=7.6)、 Int Immunopharmacol (IF=4.9)、 J Ethnopharmacol(IF=4.4) 等。
（發表論文的雜誌分佈）
這些期刊的影響因子、分割槽、接受時間等如下所示。
最有影響力學者及其關係網。
國際NF-κB研究論文中
最有影響力的學者。
（學術大咖及其關係網。）
學者影響力是基於
學者在該領域的論文影響因子總分。
其中青島大學附屬醫院的Zhang, Wei；德克薩斯大學 MD 安德森癌症中心的Sun, Shaocong；安徽醫科大學的Li, Jun；揚州大學的Zhao, Xin；天津醫科大學腫瘤醫院的Wang, Wei；Otto von Guericke University(德國)的Naumann, Michael；成均館大學(韓國)的Cho, Jae Youl；安徽醫科大學的Wei, Wei；南昌大學附屬口腔醫院的Wu, Jun；成都中醫藥大學的Li, Yunxia等在NF-κB研究領域最為活躍。
二，NF-κB研究領域
的經典論文
除了發表論文的數量和研究者論文影響力之外（數量+質量），單篇論文被引用次數是評價其學術影響力的重要指標。
所以我們透過大資料分析找到高引用論文，即領域內的經典論文。
從下圖可以看出NF-κB研究領域論文的爆發，及經典論文的分佈。
涉及的研究方法、研究重點包括TONIC試驗、光熱療法、乳腺癌淋巴結轉移、NF-κB1的缺失導致胃癌、細胞特異性Imd-NF-κB反應、PD-1阻斷劑的敏感性、NR4A轉錄因子限制實體瘤中的CAR-T細胞功能、CARD-BCL-10-MALT1訊號、cGAS-STING訊號、TASL是TLR7-9啟用IRF5的SLC15A4銜接子、肌球蛋白II的區域啟用透過與免疫微環境的分泌互動作用、STING和NF-κB依賴性抗病毒反應途徑、成纖維細胞重程式設計為光感受器、抑制LTβR訊號啟用WNT誘導的肺再生、炎症激酶IKKα磷酸化、穩定c-Myc、11q13.5的遠端增強子促進Treg細胞抑制結腸炎、肝細胞特異性GP130訊號、CARMA1-BCL10-MALT1-TRAF6訊號體、T細胞免疫抑制功能、Treg細胞介導的腫瘤免疫逃逸、先天免疫反應、細胞溶質先天免疫受體、編碼V140A的複發性ECSIT突變觸發過度炎症、脂毒性與自噬和細胞死亡受損、巨噬細胞表型和尿酸的產生、TBK1是脂肪組織炎症和能量穩態調節的關鍵、Th9細胞與根除晚期腫瘤、細胞特異性Imd-NF-κB反應、轉錄因子IKZF3、IL-33、STAT1、STAT6。這些論文是NF-κB研究的經典論文，也是必讀和必引論文。
如果我們只看最近發表的重要論文時，可以看到2021、2022年新發表的論文中，既有對疾病的長期跟蹤臨床研究，也有新藥研發、基礎醫學技術、機制研究，
涉及的病症主要包括動脈粥樣硬化、COVID-19、乳糜瀉、潰瘍性結腸炎、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、急性髓系白血病、淋巴瘤、胰腺癌、胰腺導管腺癌、結直腸癌；
涉及的研究方法、研究重點包括兒童COVID-19多系統炎症綜合徵的免疫病理學特徵、T細胞增殖的合成驅動因素的基因組規模篩選、活性氧與非編碼RNA之間的串擾、K2P18.1將T細胞受體訊號轉化為胸腺調節性T細胞、NF-κB亞基RelB、IRAK4訊號通路、雙特異性FLT3scFv/NKG2D-CAR T細胞、吉瑞替尼(Gilteritinib)、TBK1缺乏導致由TNF誘導的細胞死亡驅動的自身炎症、E2泛素結合酶UbcH5c、鋅指蛋白Miz1、肝細胞驅動的巨噬細胞活化和炎症與肝臟腫瘤發生、T細胞的代謝適應性、轉錄因子IKZF3、免疫檢查點治療、m6A獨立的全基因組METTL3和METTL14、衰老相關的分泌表型等。
三，如何開啟自己的
NF-κB研究
除了前面內容，您已經深信不疑的是：NF-κB研究很值得做。尤其是研究生選題，可能這是一輩子課題的好起點。
問題是：如何開始呢？
最簡單的方法：從模仿，到超越。
基礎研究學者：
比如德克薩斯大學 MD 安德森癌症中心的Gu, Meidi；廣州醫科大學的Imler, Jeanluc；耶魯大學醫學院的Jane-Wit, Dan發表的NF-κB訊號與腫瘤免疫中的 T 細胞代謝適應性作用機制相關的系列研究論文。
臨床科學家：
可以參照溫州醫科大學附屬第二醫院（育英兒童醫院）的Xu, Jiake；清華大學醫學院的Lin, Xin；澳門科技大學的Li, Ting；劍橋大學的Rodrigues, Paulo發表的關注NF-κB與骨質疏鬆、心律失常性右心室發育不良/心肌病、協同抗炎、腎癌轉移作用的系列研究論文，機制結合臨床研究，由淺入深。
如果要做轉化，
則可以參照；St. Boniface Hospital Research（加拿大）的Albensi, Benedict C，致力於神經退行性疾病、關節炎的藥物基礎研發到臨床應用探索。
而最容易的切入點還是經典一套：A因子/蛋白透過B訊號通路途徑調控了（抑制/增強）NF-κB從而抑制/增強了C疾病/細胞的D功能。比如這篇文章標題的描述。
小結：
透過針對NF-κB論文的大資料分析，我們可以快速瞭解該領域研究的總體勢態、研究熱點、重要機構、突出學者、經典論文及這些論文發表的期刊分佈。
1）NF-κB研究，目前是醫生科學家最好的切入時機。一方面，NF-κB的機制已經比較清楚；另一方面，目前針對NF-κB在不同型別的腫瘤、副作用-耐藥-生存-預後的干預效果研究還遠遠不夠。
2）針對NF-κB研究，目前發表了93,614篇Medline論文，且論文數量快速增長。且有非常高的比例發表在高質量期刊上。中國、美國、印度、日本和埃及在NF-κB研究中處於領先。
3）NF-κB研究發文最多期刊是Front Pharmacol (IF=5.8)、 Int J Mol Sci (IF=5.9)、 Front Immunol (IF=7.6)、 Int Immunopharmacol (IF=4.9)、 J Ethnopharmacol(IF=4.4) 等。有10.8%的研究發表在影響因子大於9分的期刊，1.4%發表在24分以上期刊。
4）NF-κB研究領域廣泛，除了不同型別的腫瘤，還包括炎症反應性疾病、退行性神經疾病，如脈粥樣硬化、COVID-19、乳糜瀉、潰瘍性結腸炎，帕金森病等領域。
5）針對NF-κB研究最有影響力的論文，已經由機制探索、細胞和動物實驗，轉向臨床轉化和研發。
