編者按：3c型糖尿病，又稱胰源性糖尿病、胰腺外分泌糖尿病，是胰腺外分泌疾病所導致的一種特殊型別糖尿病，慢性胰腺炎（Chronic pancreatitis，CP）和胰腺癌（Pancreatic cancer，PaC）是其主要病因。
3c型糖尿病的主要特徵為胰腺內分泌及外分泌腺均受損，病理生理機制複雜，臨床異質性大，且涉及消化科、普外科、內分泌科等多個學科，很難被正確識別並分型，常常被漏診或誤診為2型糖尿病（T2DM），其臨床診治存在很大挑戰。東南大學附屬中大醫院內分泌科李玲教授團隊與美國加州大學UCLA深入合作，2022年在Diabetes & Metabolism等期刊發表了兩項最新研究[1, 2]，透過混合膳食測試評估慢性胰腺炎後糖尿病（PPDM）以及胰腺癌相關糖尿病（PaCDM）患者進食前後胰腺功能及胃腸道激素水平的變化，揭示了3c型糖尿病與T2DM鑑別的臨床特徵。李玲教授的博士生祁靚、鮑建彤分別為兩篇文章的第一作者，我們一起來看這些研究。
要點概覽
與T2DM相比，PPDM患者餐後C肽（CP）、胰島素（INS）、胃飢餓素（Ghrelin）和肽YY（PYY）反應性降低；其胰島β細胞功能降低，而胰島素敏感性增高。
PPDM的發病機制與胰島細胞功能障礙、INS分泌減少，胰高血糖素（GCG）升高及腸促胰素（GIP/GLP-1）效應受損有關。
PaCDM患者以胰島β細胞功能低下、胰島素及C肽釋放低平為特徵。
PaCDM患者胰島素敏感性高於T2DM患者，與健康志願者無明顯差異。
引言
近年來，3c型糖尿病的發病率逐漸增長，患病人數上升至所有型別糖尿病的第二位，受到國際廣泛關注[3]。3c型糖尿病包括PPDM、PaCDM、囊性纖維化相關糖尿病（CFRD）[4]，以及與其他一些罕見病因相關的糖尿病（纖維結石性胰腺病、血色素沉著症、遺傳障礙）[5]。作為一種特殊型別糖尿病，3c型糖尿病的臨床診斷和發病機制仍不清楚。
CP是3c型糖尿病的主要原因之一，80%的CP患者可發展為3c型糖尿病[6]。李玲教授團隊近期發表在Pancreas上關於3c型糖尿病的Meta分析表明，隨著內分泌功能損傷的進展，33%的CP患者會在5年內發展為PPDM[7]。胰島細胞的廣泛破壞，尤其是β細胞功能障礙是PPDM的主要原因[8]。同時，胰島中所有型別的細胞（α、β、δ、PP和ε細胞）及其分泌激素（胰高血糖素、胰島素、生長抑素、胰多肽和胃飢餓素）的功能障礙也參與其發生[9]。此外，腸道內分泌細胞及其分泌的腸道激素如GLP-1、GIP和PYY可透過調節胃排空和胰島素分泌以響應食物攝入，在3c型糖尿病中發揮重要的作用[10]。因此，檢測多種胰腺和腸道激素可能有助於闡明PPDM的病理機制，並利於建立更可靠的診斷策略來區分PPDM和T2DM。
胰腺癌（PaC）是一種惡性程度高、發展快、預後極差的惡性腫瘤，5年生存率僅10%，新發糖尿病可能為其早期臨床表現。這種與PaC發生發展密切相關的糖尿病，又稱為PaCDM。目前，PaCDM特徵尚未明確，與T2DM分型不清，致使大部分患者在早期被誤診為T2DM，從而延誤了最佳治療時機。本研究透過混合餐刺激下的胰腺及胃腸激素反應，比較PaCDM患者與T2DM患者的腸胰功能，為後續臨床診斷標準的建立提供依據。
混合膳食被認為是測量各種胰腺和腸道激素餐後反應的理想刺激物。本研究旨在比較CP/PaC、PPDM/PaCDM、T2DM和健康志願者對混合膳食測試後的胰腺和腸道激素反應的差異，同時關注胰島素分泌和胰島素敏感性的變化。
材料和方法
受試者（隔夜禁食至少8 h後）給予12盎司標準混合膳食（360卡路里、61.5 g碳水化合物、15 g蛋白質和6 g脂肪），5 min內勻速飲用。分別於空腹和進餐後15、30、60、120 min收集血清，其中CP、INS、GCG、Ghrelin、GLP-1、GIP和PYY的濃度透過MILLIPLEXMAP人代謝激素磁珠板（HMHEMAG-34K）基於Luminex xMAP技術（Luminex Corporation，Austin，USA）檢測。
結果
01
在PPDM患者中，與健康對照組相比，其表現出較低的Ghrelin和PYY水平；與CP患者相比，其GCG、PP、GLP-1和GIP升高；與T2DM相比，其C肽、Ghrelin和PYY降低（圖1）。
圖1. 混合膳食測試過程中血清葡萄糖（a）、C肽（b）、胰島素（c）、胰高血糖素（d）、胰多肽（e）、GIP（f）、GLP-1（g）、Ghrelin（h）和PYY（i）在CP（橙色）、T2DM（紅色）、PPDM（綠色）和健康對照（藍色）組中的水平。資料表示為平均值±標準誤
02
與T2DM相比，PPDM組胰島β細胞功能降低，胰島素敏感性增高（圖2）。
圖2. 空腹[HOMA2%-IS（a）、HOMA2-IR（b）]和餐後[松田指數（c）]胰島素敏感性以及空腹[HOMA2%-β（d）]和餐後[胰島素分泌指數30ʹ（e）、胰島素分泌指數120ʹ（f）、AUC胰島素：葡萄糖比（g）]胰島β細胞功能在T2DM、PPDM-C、CP和健康對照組的差異
03
與T2DM相比，PaCDM組以胰島β細胞功能低下、胰島素及C肽釋放低平為特徵；其胰島素敏感性增高，與健康志願者無明顯差異（表1）。
表1. 各組的胰島素指標濃度
總結
這兩項研究旨在調查PPDM及PaCDM患者胰腺和腸道激素對混合膳食測試的反應。結果提示，與T2DM相比，PPDM的特徵是INS、Ghrelin和PYY反應降低，GCG、PP、GIP和GLP-1水平相似。在CP基礎上，PPDM的發病機制與胰島細胞功能障礙、INS分泌減少、GCG升高及GIP/GLP-1作用受損有關。PPDM與PaCDM患者均表現出胰島β細胞功能低下，而胰島素敏感性高於T2DM患者。該發現經更大規模人群驗證後，對闡明3c型糖尿病的發病機制、展示其與T2DM鑑別的臨床特徵、推動規範化診療具有重要臨床意義。
參考文獻
1. Qi L, et al. Pancreatic and gut hormone responses to mixed meal test in post-chronic pancreatitis diabetes mellitus. Diabetes Metab. 2021; 48(3): 101316.
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3. Petrov MS. DIAGNOSIS OF ENDOCRINE DISEASE: Post-pancreatitis diabetes mellitus: prime time for secondary disease. Eur J Endocrinol. 2021; 184(4): R137-R149.
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9. Da Silva Xavier G. The Cells of the Islets of Langerhans. J Clin Med. 2018; 7(3): 54.
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專家簡介
李玲
德國醫學博士，美國加州大學博士後，主任醫師，教授，博士生導師。現任東南大學胰腺研究所所長、糖脂代謝研究中心主任，東南大學附屬中大醫院院長助理、內分泌科主任。江蘇省“青年科技獎”獲得者，江蘇省中青年領軍人才，江蘇省“六大人才高峰”，江蘇省“六個一工程”高層次人才,江蘇省“科教強衛”醫學重點人才。擔任中華醫學會心身醫學分會青委副主委、中華醫學會糖尿病學分會青委、江蘇省醫學會糖尿病學分會副主委,南京市醫學會內分泌分會副主委。現為國家自然科學基金委醫學科學部評委、教育部博士學位論文評審專家、SCI前沿期刊客座主編。
長期致力於胰腺內、外分泌時空網路對話研究，國家重點研發計劃幹細胞專項子課題負責人，主持國家自然科學基金5項，主要負責國家級科研專案8項，以通訊作者在Nature Communications等期刊發表SCI論文50餘篇，其中IF≥10分7篇。榮獲國家教育部高等學校科學研究優秀成果獎、江蘇醫學科技獎、江蘇省新技術引進獎。多次應邀赴德國和瑞士胰腺研究所進行學術交流訪問，並被美國胰腺學會主席、加州大學胰腺研究中心主任Stephen Pandol教授邀請為國際合作夥伴，將進一步拓展胰腺疾病與糖尿病的器官組織間對話前沿研究。
