編者按
慢加急性肝衰竭（ACLF）以慢性肝炎急性加重，器官衰竭及病死率高為特點。臨床治療如內科綜合治療、人工肝支援系統、肝移植各自均存在不同程度的缺陷，總體預後不佳。間充質幹細胞（MSC）作為一種新型細胞治療方法，不僅可以提高患者的生存率，同時具有良好的耐受性和安全性，成為臨床應用研究的熱點。2022年3月30日，第31屆亞太肝臟研究學會（APASL）年會在韓國首爾正式拉開帷幕。在本屆年會上，解放軍總醫院第五醫學中心王福生院士受邀做關於“間充質幹細胞治療在慢加急性肝衰竭中的應用”的專題報告（Mar 31 14:00-14:15，AARC Session 5 ：Emergency Therapies in ACLF）。報告中，王福生院士針對MSC應用於ACLF的相關機制及優勢，以及ACLF相關的臨床研究進展進行了深度解讀。現將內容整理成文，以饗讀者。
MSC用於治療ACLF的作用機制及優勢
從ACLF病變的原理來看，ACLF是指在各種急性損傷因素作用下，在慢性肝病的基礎上又一次打擊，造成機體的免疫反應出現異常，引起肝細胞的大量壞死，造成肝功能的迅速衰竭以及一系列其他病變的綜合徵。
臨床上運用MSC來達到治療ACLF的效果主要有以下三個作用機制：
首先，MSC透過靜脈輸注到體內後，能夠聚集在肝臟，從而在局部發揮免疫調節作用。我們知道機體在ACLF的情況下，T細胞以及一些NK細胞在體內被異常啟用，釋放出一些炎症因子，從而引起肝細胞的損傷。在這個過程中，MSC透過聚集在炎症部位，可以減輕免疫細胞的異常啟用，降低肝臟內的炎症反應，也就是發揮了“免疫調節作用”，使其恢復平衡。
其次，MSC具有“直接的抗炎作用”。改善肝臟的微環境，MSC可以降低肝臟內星狀細胞的活性，從而減少肝組織裡面的抗原物質——膠原的產生。
第三，MSC可以促進肝臟幹細胞的再生。MSC可以分泌一些肝細胞生長因子（HGF），促進肝臟幹細胞的再生，從而發揮一個“組織修復的作用”。
綜上所述，MSC主要是透過免疫調節作用、直接抗炎作用以及促進肝細胞再生、對組織損傷進行修復的作用來治療ACLF。MSC的這些作用特點也決定了它的作用優勢，因此臨床上90%的幹細胞治療都採用MSC進行治療。
MSC的主要來源與比較
MSC的來源有很多，比如骨髓間充質幹細胞（BMSC），臍帶血間充質幹細胞，還有胎盤、脂肪等組織來源的MSC，此外還有女性宮血來源的MSC。上述這些來源的幹細胞透過規範的程式培養，可以達到臨床應用的水平。
目前，臨床上應用的MSC多為異體來源，例如健康胎兒的臍帶組織、胎盤組織和臍帶血來源的MSC，因為它們來源豐富，並且具有良好的細胞功能和細胞活性；反之，對於慢加急性肝衰竭的患者，如果透過抽骨髓採集自體BMSC，是一個有創的操作，這對於患者而言也是不利的，所以臨床上一般不用自體的MSC，多用異體的MSC。而且，異體的MSC可以事先準備好儲存在細胞庫，在需要的時候可以隨時取出備用。
促肝細胞生長素治療、粒細胞集落刺激因子在ACLF治療中的前景
回顧藥物治療的發展歷史，從100年前小分子藥物問世，到20世紀80年代開始有了蛋白質類藥物、核酸類藥物，到最近十年細胞類藥物（細胞治療）應用到臨床。所謂的促肝細胞生長素和粒細胞集落刺激因子實際上都是蛋白質類藥物，前者作用原理主要是促進肝臟幹細胞的再生，也符合MSC治療的其中一條途徑。這種治療也存在一些問題，如果肝臟損害嚴重，在機體免疫啟用嚴重的環境下，促肝細胞生長素髮揮的作用可能受到一定的影響。當然，目前也不排除將促肝細胞生長素和MSC聯合應用，這樣可能有助於提高臨床療效。
關於粒細胞集落刺激因子在ACLF治療中的作用，解放軍總醫院的專家以及印度學者Shiv K Sarin 教授做了一些相關的研究。研究顯示，粒細胞集落刺激因子透過肌注以後，在體內能夠有效增加白細胞的數量，增強機體的免疫功能，具有一定的抗感染作用和免疫調節作用。他們進一步開展的應用粒細胞集落刺激因子治療ACLF的臨床研究結果顯示，在應用粒細胞集落刺激因子治療的1～3個月之內，不僅可以提高ACLF患者的生存率，同時也減少了臨床上的併發症，體現出一定的治療效果。期待在不久的將來能夠進一步擴大樣本量，透過隨機、對照臨床試驗來進一步證實粒細胞集落刺激因子在ACLF中的療效。
