ACC中國之聲丨王軍奎團隊多項最新研究成果亮相ACC

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陝西省人民醫院王西強劉仲偉祝領王軍奎

近日，在第71屆美國心臟病學會科學年會（ACC2022）上，陝西省人民醫院王軍奎教授團隊的多項研究進行了壁報展示。

本刊特邀研究團隊分享，與您一起聆聽ACC中國之聲！

一 Hydroxychloroquine attenuates hERG channel by promoting the membrane channel degradation: evidences for QT-interval prolongation in COVID-19 patients with hydroxychloroquine treatment

·研究發現·

羥氯喹（HCQ）透過降低成熟hERG通道的表達和增強通道的降解導致QTc延長。

HCQ是臨床常用藥物，臨床研究顯示HCQ可致QTc延長，導致惡性心律失常的發生，但其機制並不清楚。我們使用HCQ作用於穩定表達hERG-WT通道的HEK293細胞及其突變Y652A、F656A，Western blot檢測hERG通道的表達，全細胞膜片鉗技術記錄hERG電流。結果顯示，HCQ以時間依賴性和濃度依賴性的方式降低hERG蛋白表達（圖1）。同時，HCQ的慢性和急性作用能夠降低hERG電流（圖2）。單獨使用Brefeldin A(BFA)或HCQ+ BFA處理時，HCQ+BFA比單獨使用BFA更能降低hERG蛋白。此外，將hERG結合位點hERG-p.Y652A或hERG-p.F656A破壞後可廢止HCQ對hERG通道的降解。研究結果揭示了HCQ導致QTc延長的分子機制。

圖1

圖2

二 Advanced Glycation End Products Induce Atherosclerosis via RAGE/TLR4 Signaling Mediated-M1 Macrophage Polarization- Dependent Vascular Smooth Muscle Cell

·研究發現·

晚期糖基化產物(AGEs)可透過RAGE/TLR4訊號通路誘導巨噬細胞發生M1型極化的過程中可誘導血管平滑肌細胞發生表型轉化，從而促進動脈粥樣硬化的發生發展。

由於糖代謝的顯著異常，2型糖尿病（T2DM）患者體內AGEs大量產生。AGEs與動脈粥樣硬化斑塊內巨噬細胞表面的RAGE受體結合，透過線粒體Nox系統產生活性氧簇（ROS），從而啟用巨噬細胞內TLR4訊號通路。我們的研究發現FOXC2是巨噬細胞TLR4訊號通路下游的效應分子，該分子可與Dll4的啟動子結合，從而增加巨噬細胞Dll4的表達水平。細胞共培養研究表明，作為一種Notch配體，巨噬細胞表面的Dll4可與血管平滑肌細胞表面的Notch受體結合，啟用其Notch訊號通路，最終誘發血管平滑肌細胞發生收縮型向合成型的表型轉化，加速動脈粥樣硬化的發生發展。本研究結果在一定程度上揭示了T2DM動脈粥樣硬化加速發展的分子機制。

三 Selenium supplementation improved cardiac functions by suppressing DNMT2- mediated GPX1 promoter DNA methylation in AGEs- induced heart failure

·研究發現·

在AGEs誘導的心力衰竭中，補充微量元素硒可減少AGEs誘導的心肌細胞凋亡，改善心功能。

糖尿病心肌病在糖尿病患者中較為多見，表現為充血性心力衰竭。在T2DM患者體內大量產生的AGEs可透過誘導細胞內ROS，導致心肌細胞發生凋亡，造成心臟收縮單位減少，最終影響心臟的收縮功能。我們的研究發現，補充微量元素硒可透過減少心肌細胞凋亡，在一定程度上改善AGEs誘導的心功能不全。進一步的研究發現，硒元素的補充可抑制DNA甲基轉移酶2的表達及活性，進而使心肌細胞GPX1啟動子區域DNA甲基化水平降低，促進GPX1表達，提高心肌細胞抗氧化能力，最終抵抗ROS誘導的心肌細胞凋亡。本研究結果闡釋了硒元素補充改善糖尿病心肌病心功能的分子機制，為微量元素補充治療糖尿病併發症提供了新的理論依據。

四 Anxiety is associated with hypertension & alleviating anxiety can increase the rate of goal blood pressure

·研究發現·

焦慮與高血壓發生有關，緩解焦慮有助於血壓控制。

研究納入了187例單純高血壓患者和121例健康對照，所有入選的受試者都完成了漢密爾頓焦慮量表（HAMA）。HAM-A得分≥14被定義為存在焦慮。採用單變數和多變數Logistic迴歸模型評估焦慮和高血壓之間的相關性（校正了年齡、性別、吸菸、教育水平、經濟收入、高血壓家族史和高血脂）。

與健康對照組相比，高血壓組的焦慮比例明顯更高（9.9% vs 24.1%，P=0.002）（圖3A）。焦慮評分水平與收縮壓及舒張壓均呈顯著正相關（收縮壓：r=0.501，P<0.001；舒張壓r=0.414，P<0.001）（圖3B，圖3C）。在單變量回歸模型中，與非焦慮組的患者相比，焦慮組發生高血壓的相對風險為2.88（95% CI：1.45~5.70，P=0.002）。多變數分析顯示，與非焦慮組相比，焦慮是高血壓的獨立危險因素（校正後OR：2.94，95% CI：1.45~5.94，P=0.003）。此外，研究發現HAM-A評分對高血壓的發生具有較好的預測價值（AUC 0.71，95% CI：0.65~0.77，P<0.001）（圖3D）。

此外，在對高血壓合併焦慮症患者隨訪2個月後，再次進行了漢密爾頓焦慮量表評估。與對照組相比，治療組的焦慮分值明顯下降（P<0.001）。在高血壓合併焦慮症患者中，治療組的血壓達標率明顯高於對照組（P=0.012）。

圖3

專家簡介

王軍奎教授

陝西省人民醫院

陝西省人民醫院心血管病院副院長，心內一科主任，醫學博士、主任醫師，教授，碩士研究生導師，中國醫師協會高血壓分會委員，中國醫師協會心力衰竭分會委員，國家心力衰竭專家委員會委員、陝西省心血管病學會常委、陝西省心臟起博與心臟電生理學會常委，主要從事於冠心病，心律失常的介入治療，近年來帶領團隊連續獲得了多項國家自然科學基金資助，在代謝綜合症的基礎及臨床方面進行了持續深入的研究

（來源：《國際迴圈》編輯部）

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