瓦利拉·耶娃
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冬奧會花樣滑冰女單專案近日落幕，年僅15歲的俄羅斯代表隊天才選手，「冰上精靈」——瓦利拉·耶娃在演繹自由滑曲目《波列羅舞曲》時發揮失常，位列第四，不過絲毫不影響大家對她的喜愛和欣賞，並愛稱她為「K寶」。
圖1.瓦利拉耶娃
無緣獎牌的K寶最近受到藥檢風波的影響，曾一度面臨取消參賽資格的風險。她在去年12月接受尿檢時被查出服用違禁藥物曲美他嗪/三甲氧苄嗪（Trimetazidine，TMZ）。
作為一種具有代謝調節作用的抗心絞痛藥物，TMZ在國際反興奮劑機構（World Anti-Doping Agency, WADA）的禁藥清單中屬於賽內和賽外禁用物質。
今天我們就帶你覆盤一下這場「興奮劑風波」背後這個始作俑者——曲美他嗪（TMZ）。
心肌的能量代謝
圖2. 心肌細胞的供能途徑（Guarini et al., 2018）
心臟代謝的能量主要來自兩條途徑：遊離脂肪酸和葡萄糖的氧化分解代謝。
完全氧化時，每摩爾脂肪酸比每摩爾葡萄糖產生更多的三磷酸腺苷（ATP），而葡萄糖代謝更「節氧」，透過無氧糖酵解也能產生ATP，消耗同樣多氧氣時，葡萄糖比脂肪酸產生更多的ATP，因此葡萄糖代謝是缺氧時更高效的供能途徑。
健康心臟透過遊離脂肪酸的代謝來獲取大部分的ATP，少部分來源於葡萄糖的代謝。健康心臟可根據營養條件、氧供、運動水平來調節獲能的途徑。
短期或輕度缺血時，心肌細胞透過加速葡萄糖攝取來產生足夠的ATP。長期或嚴重缺血時，心肌細胞會繼續從遊離脂肪酸的β-氧化中獲取大部分能量，進一步抑制葡萄糖氧化。
因此當氧供嚴重不足時，脂肪酸氧化會進一步抑制線粒體呼吸效率，對心肌細胞造成損傷。（圖2）
TMZ的抗心絞痛作用
為了保護心肌細胞的功能，心臟的能量需求應該和能量供應相匹配。β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑（CCB）等負性頻率藥物可以降低心肌耗氧來保護心肌，另外可以配合一些改善心肌代謝的藥物來提高供氧，比如TMZ。
圖3. TMZ的機制（Harvey et al., 2017）
TMZ透過抑制長鏈線粒體3-酮醯輔酶A硫代酶活性，抑制遊離脂肪酸的β氧化，使氧氣更多地透過葡萄糖的代謝通路被消耗，在心肌缺血時使心肌細胞產生相對更多的ATP來提高心肌供能（圖3）。
圖4. TMZ聯合美託洛爾改善穩定型心絞痛患者心肌缺血（Szwed et al., 2001）
TMZ屬於二線抗心肌缺血藥物，可與 β 受體阻滯劑、CCB類、硝酸酯藥物聯用。
根據2019年ECS慢性冠脈綜合徵診斷和管理指南，對於使用β受體阻滯劑、CCB類和長效硝酸酯類不耐受、有禁忌或不能充分控制症狀的患者，應當考慮曲美他嗪等藥物作為二線治療，以減少心絞痛發作頻率和提高運動耐量（IIa）。部分患者可根據心率、血壓和耐受性，考慮聯用曲美他嗪和 β 受體阻滯劑、CCB類進行一線治療（IIb）。
曲美他嗪與其他抗心絞痛藥物聯用可以減少心絞痛發作次數，降低患者對短效硝酸酯類的需求，延長ST段壓低達到1 mm 的時間，增加運動耐量（圖4）。
TMZ在慢性心衰中的作用
圖5. TMZ聯合慢性心衰治療改善患者生存期（Fragasso et al., 2013）
近年來有較多研究關注TMZ對慢性心衰的治療作用。嚴重心衰患者心肌脂肪酸利用率降低、葡萄糖利用率增加，以此代償和緩解心衰症狀。然而葡萄糖的糖酵解也增加，導致心肌細胞中的氫離子和乳酸過度積累，胞內鈉鈣超載和線粒體功能障礙，進一步加重心肌損傷。
TMZ對心肌細胞的代謝調節作用除了抑制脂肪酸代謝，還可以提高葡萄糖有氧氧化的酶活性，抑制過度糖酵解，降低細胞質中氫離子和乳酸的含量。在部分心衰模型中，TMZ表現出抑制心肌細胞凋亡、減輕缺血再灌注損傷、誘導適度細胞自噬、改善心肌間質纖維化、減輕炎症狀態的作用。
目前TMZ可用於慢性缺血性心衰二線治療，可聯合其他抗心衰藥物改善患者預後（圖5）。根據2021年ESC指南，對於合併慢性冠脈綜合徵的射血分數減低心衰患者，曲美他嗪聯用β受體阻滯劑可能改善左心室功能和運動耐量（IIb）。射血分數保留的心衰患者也可使用曲美他嗪，但終點獲益不明確。
圖6. 2021年ESC指南：射血分數減低心衰患者合併慢性冠脈綜合徵的藥物治療
TMZ的使用
2000年，TMZ在我國上市，目前有平片劑（20mg、膠囊劑（20mg）和緩釋片劑（35mg)。平片劑、膠囊劑（到底是片還是膠囊）在三餐時服用（每次20mg），口服後2 小時內即達到血藥峰濃度，連續給藥24~36 小時達到穩態濃度。緩釋片早晚服用（每次35mg），達峰時間約為 5 小時。TMZ組織分佈良好，蛋白結合率低，平均清除半衰期為 6 ~8小時，主要以原型經尿排出。
圖7.TMZ片劑（萬爽力）
TMZ的不良反應
一般來說TMZ 耐受性良好，副作用較小，主要包括胃腸道紊亂和頭痛，但仍有一些患者會出現錐體外系併發症，因此該藥物不適合帕金森病、帕金森症狀、震顫、不安腿綜合徵和其他相關的運動障礙的患者。
若出現藥物相關錐體外系症狀，應停用TMZ，多數患者在停藥4個月內恢復。嚴重腎功能不全患者禁用TMZ。
TMZ為何成為了運動員禁藥？
TMZ改善心肌代謝，可以減輕運動員高強度運動後的不適感，提高運動耐量，使運動員競技比賽中表現得更出色。然而這種症狀是高強度運動後的暫時性心肌缺血，屬於正常現象，不屬於曲美他嗪藥物治療的適應症。
2014年TMZ在WADA禁藥目錄中屬於特殊刺激劑類（S6.b類），禁止在比賽期間使用。但TMZ仍可能提高運動員平時訓練效果，它的半衰期較短，賽前停藥可能使興奮劑檢測呈陰性，仍違背體育競技的公平性。因此2015年之後TMZ被列入激素及代謝調節劑類（S4.5類）興奮劑，禁止在比賽及平時訓練時應用。
除了曲美他嗪，米曲肼、胰島素及其類似物等臨床應用廣泛的藥物也屬於WADA禁藥目錄中的代謝調節劑類，既往也出現過運動員「誤服」的案例，妨礙競技公平性的同時可能會損害運動員的健康。
圖8. 2022年WADA禁藥清單
打不倒你的會讓你更強大！希望下屆冬奧能看到K寶更優秀的表現，加油！
參考文獻
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10. 鹽酸曲美他嗪片（萬力爽）說明書
作者：北京協和醫學院 八年制博士生 陳佳
編輯：如日中天
特別感謝北京協和醫院內科 組華澱漿 審稿校閱
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