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由於抗生素的濫用，多重耐藥的細菌和真菌感染對全球公共衛生構成了嚴重威脅。如果不採取緊急且有效的行動，預計到2050年，抗生素耐藥可能會導致每年超過1000萬人死亡。在2017年，世界衛生組織釋出了首份急需新型抗生素的重點病原體清單，旨在指導和促進新型抗生素的研究與開發。大多數傳統抗生素只有一個特定的靶點，病原體對這些常規抗菌藥物產生耐藥性只是時間問題，因此，設計一種非常規的手段來治療目前存在的細菌和真菌感染問題具有重要意義。

近日，復旦大學藥學院藥物化學系趙偉利研究團隊透過改變季銨鹽的位置及陽離子的取代型別設計和合成了一系列基於1,3.5,7-四甲基BODIPY骨架的新型光敏劑，發現meso位3-甲基吡啶季銨鹽取代的化合物3c作為一種新型的光敏劑具有廣譜和出色的抗菌活性。該化合物具有良好的光譜效能、較好的水溶性和光穩定性，並且能被微生物快速攝取。

圖1. 研究概覽

該研究團隊發現間位吡啶季銨鹽取代化合物3c具有優異的單線態氧產率及抗菌活性，在81 J/cm2的光劑量條件下對金黃色葡萄球菌 (ATCC29213)、大腸桿菌 (ATCC25922)、白色念珠菌 (ATCC14053) 及耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌 (ATCC43300) 的MIC值分別為0.63、1.25、0.63和0.63 μM，實現了對實驗中所選取的代表性革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、真菌和耐藥菌的均衡光動力殺菌作用。

圖2. 光敏劑 (2 μM) 對不同微生物的抑制效率 (光劑量：81 J/cm2)

機制研究表明該光敏劑對微生物的毒性主要透過在光照條件下產生活性氧破壞微生物細胞膜實現。其對四種微生物的抑制活性呈現出明顯的濃度依賴及光劑量依賴。採用該光敏劑的水凝膠用於小鼠金黃色葡萄球菌感染部位的治療時，光動力治療組傷口癒合迅速，菌落減少明顯，而未治療組癒合及傷口菌落數減少均很緩慢。

圖3. 3c光動力治療對金黃色葡萄球菌感染小鼠傷口的體內抗菌效果

綜上所述，該研究團隊設計併合成了一系列吡啶季銨鹽類新型BODIPY抗菌光敏劑，並研究了陽離子取代基位置及取代型別對此類光敏劑物理性質和光動力抗菌活性的影響。特別地，間位吡啶季銨鹽3c由於廣譜和優良的抗菌活性，有望被繼續研究並發展成一種新型的抗微生物感染替代策略，另外此工作中成功的結構改造也為進一步探索新的BODIPY類抗菌光敏劑提供了指導。

該成果近期發表在國際藥物化學頂級期刊Journal of Medicinal Chemistry 上，復旦大學藥學院趙偉利研究員、董肖椿副教授和李繼揚副教授為本文通訊作者，復旦大學博士研究生林光宇為本文第一作者。

Discovery of Meso-(meta-Pyridinium) BODIPY Photosensitizers: In Vitro and In Vivo Evaluations for Antimicrobial Photodynamic Therapy

Guangyu Lin, Mei Hu, Rong Zhang, Yuanxing Zhu, Kedan Gu, Junping Bai, Jiyang Li*, Xiaochun Dong*, and Weili Zhao*

J. Med. Chem., 2021, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c01643

導師介紹

趙偉利

https://www.x-mol.com/university/faculty/16973