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DESTINY-Breast03研究帶來的思考和啟示有哪些，且聽大咖的真知灼見。
前 言
當前，抗體藥物偶聯物（ADC）在腫瘤治療領域的重要價值和應用前景不言而喻，DESTINY-Breast03作為首個頭對頭對比ADC藥物（DS8201 vs T-DM1）治療HER2陽性晚期乳腺癌療效與安全性的臨床研究，以頭號“最新突破摘要”（LBA1）形式驚豔亮相於2021年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）。資料一經發布，便“引爆全場”，究竟該研究有何重磅之處，能受到如此大的青睞。“ADC學院”特邀江蘇省人民醫院的殷詠梅教授為您揭曉其中的奧秘。
DESTINY-Breast03閃耀ESMO
資料令人振奮
DESTINY-Breast03研究[1]旨在評估DS8201對比T-DM1用於既往接受過曲妥珠單抗和紫杉類治療的HER2陽性晚期乳腺癌的療效與安全性。截至今年5月資料分析時，DS8201組中位隨訪16個月，T-DM1組中位隨訪15個月，基於主要研究終點獨立盲審委員會評估的無進展生存期（PFS），DS8201組仍未達到中位PFS，67%的患者沒有發生疾病進展；而T-DM1的中位PFS為6.8個月，60%的患者已發生疾病進展或死亡事件。DS8201相比T-DM1，降低患者疾病進展和死亡風險達72%（HR=0.2840，95%CI 0.2165-0.3727）。次要終點研究者評估的中位無進展生存期（mPFS），DS8201和T-DM1組分別為：25.1個月和7.2個月（HR=0.27，95%CI 0.20-0.35），DS8201的mPFS超過2年，是T-DM1組的3.5倍。
圖1.DESTINY-Breast03主要研究終點，獨立盲審委員會評估的PFS
圖2.DESTINY-Breast03次要研究終點：研究者評估的PFS
在關鍵的次要研究終點總生存期（OS）方面，DS8201組的12個月的OS率為94.1%，T-DM1組則為85.9%，相對死亡風險下降44%（HR=0.56，0.36-0.86，P=0.007172）。由於隨訪時間不足，OS的事件數太少，兩組之間的差異沒有統計學顯著差異，但可以看出DS8201有明顯的OS獲益趨勢。另外，DS8201組客觀緩解率（ORR）高達79.7%，較T-DM1組的34.2%超過2倍，差異顯著。
圖3.DESTINY-Breast03次要研究終點：OS
圖4.DESTINY-Breast03次要研究終點：ORR
DS8201不僅療效表現令人振奮，總體安全性良好，未發生藥物相關死亡。在被關注的不良反應間質性肺疾病（ILD）方面，T-DXd組ILD發生率為10.5%，且3級發生率僅0.8%，無4/5級ILD事件發生。
DS8201完勝T-DM1
具有重大臨床意義
目前，在HER2陽性晚期乳腺癌二線治療領域，二線標準治療無論是T-DM1，還是卡培他濱聯合吡咯替尼，二線PFS均不超過一年。然而DESTINY-Breast03研究中，DS8201二線治療，中位PFS超越兩年，相比國內外現有的標準方案，PFS大幅提高。DESTINY-Breast03研究資料的重磅釋出，可以說是HER2陽性晚期乳腺癌二線治療的轉折點，有望推動指南更新。期待年底的NCCN指南和ABC6指南對DS8201的優異表現做出新的改變。由於DS8201尚未在國內獲批上市，存在藥物可及性問題，期盼著DS8201能早日在國內獲批上市，從而惠及中國乳腺癌患者。
另一方面，DS8201是否可以進入一線治療十分值得期待。這主要是基於CLEOPATRA研究[4]中，曲帕（HP）雙靶聯合化療一線治療的中位PFS為18.7個月，並且憑藉該結果曲帕雙靶聯合化療的一線標準治療地位得以確立。讓人驚歎的是，在DESTINY-Breast03研究中，DS8201二線治療的中位PFS超過2年，數值上已然超過一線結果。因此，能否在一線上替代曲帕雙靶，很值得大家期待。由江澤飛教授領銜中國專家參與的DESTINY-Breast09研究，正是對比DS8201和HP雙靶一線治療HER2陽性晚期乳腺癌的全球III期臨床試驗，期待屆時能再次改寫HER2陽性乳腺癌的治療歷史。
展望早期應用，思考後線治療抉擇
從Ⅰ期的T-DXD-A-J101研究[5]，到Ⅱ期的DESTINY-Breast01研究[6]，再到Ⅲ期的DESTINY-Breast03研究，這些臨床研究公佈的資料均顯示，DS8201針對HER2陽性晚期乳腺癌具有較高的ORR獲益，DESTINY-Breast03研究中，T-DXd的完全緩解率（CR）率為16.1%，不僅為晚期HER2陽性患者帶來巨大的信心，其在早期乳腺癌領域同樣值得期待和探索。
可喜的是，DS8201在早期也有廣泛佈局，比如頭對頭比較T-DM1用於未獲病理學完全緩解（non-pCR）患者的DESTINY-Breast05和應用於HER2陽性早期乳腺癌新輔助治療的DESTINY-Breast11正在積極開展中。目前HER2陽性乳腺癌的新輔助治療以曲帕雙靶聯合紫杉類為主，但是未來ADC藥物是否可以用於新輔助，達到去化療值得期待。
DESTINY-Breast03研究結果也給臨床帶來了新的挑戰，DS8201作為二線的優選治療方案，患者進展後三線方案的選擇需要進一步的探索和討論。在更有效的新藥物出現之後，如何對治療藥物進行更好的排兵佈陣，這為臨床帶來了新的思考和課題方向。
重新定義標準，HER2乳腺癌未來可期
總之，抗HER2治療能使HER2陽性乳腺癌的預後顯著改善，曾經曲妥珠單抗、HP雙靶的出現是抗HER2治療史上具有里程碑意義的事件，而ADC藥物的出現又為HER2陽性乳腺癌開闢了新的治療時代，同樣具有里程碑意義。DESTINY-Breast03研究表明，DS8201作為新一代ADC藥物基於其突破性的療效資料，未來具有廣闊的應用前景。希望這款強大的ADC藥物能夠早日在中國上市，滿足臨床治療需求。
專家簡介
殷詠梅 教授
教授，主任醫師，博士生導師
江蘇省人民醫院婦幼分院副院長
中國臨床腫瘤學會（CSCO）常務理事
北京希思科基金會副理事長
CSCO乳腺癌專家委員會副主任委員
中國抗癌協會乳腺癌專業委員會常委
CSCO患者教育專家委員會候任主任委員
參考文獻：
[1]Cortés J, Kim SB, Chung WP, et al. Trastuzumab deruxtecan vs trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients (Pts) with HER2+ metastatic breast cancer (mBC): Results of the randomized phase III DESTINYBreast03 study.2021 ASCO.LBA1.
[2]Xu B , Yan M , Ma F , et al. Pyrotinib or lapatinib plus capecitabine for HER2+ metastatic breast cancer (PHOEBE): A randomized phase III trial[J]. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(15_suppl):1003-1003.
[3] Verma S, Miles D, Gianni L, et al. Trastuzumab emtansine for HER2 positive advanced breast cancer. N Engl J Med, 2012, 367(19):1783⁃1791.
[4]Swain SM, Miles D, Kim SB, et al. CLEOPATRA study group. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): end-of-study results from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2020 Apr;21(4):519-530.
[5] Modi S, Park H, Murthy RK, et al. Antitumor Activity and Safety of Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Low-Expressing Advanced Breast Cancer: Results From a Phase Ib Study. J Clin Oncol. 2020 Jun 10;38(17):1887-1896.
[6]Modi S, Saura C, Yamashita T, et al. DESTINY-Breast01 Investigators. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2020 Feb 13;382(7):610-621.
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