第一/第二代 EGFR-TKI 到第三代 EGFR-TKI 的順序使用經常導致三重EGFR突變的靶向抗性，例如C797S突變消除了第三代EGFR-TKI共價結合的突變或改變EGFR蛋白確認的溶劑前突變（如G796S）。

EGFR三重順式突變目前還沒有得到滿足，因為沒有針對這些三重突變的有效治療方法。第四代EGFR-TKIs正在開發中，但可能需要至少幾年的時間才能廣泛的臨床應用。

Amivantamab（代號：JNJ-6372/JNJ-61186372）是一種雙特異性EGFR/MET抗體，2021年5月21日獲得FDA批准，用於EGFR 20外顯子插入突變非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者的一線治療。重要的是，Amivantamab對EGFR突變具有廣泛的臨床療效。

因此，2022年1月4日，《LUNG CANCER》醫學期刊報告了一名治療難治性EGFR+NSCLC患者，該患者在EGFR擴增的情況下出現順式三聯突變（L858R/T790M/G796S），對Amivantamab單藥治療有反應。

案例分析

一名74歲的中國女性患者，從不吸菸，在67歲時被診斷為EGFR L858R陽性的IV期非小細胞肺癌。

在疾病進展和發現EGFR T790M突變後，該患者開始接受厄洛替尼（150mg，每日一次），隨後接受奧希替尼（80mg，每日一次）治療。

在奧希替尼的進展過程中，患者的腫瘤發生了三重 EGFR順式突變，並確定了EGFR擴增。

奧希替尼停藥後，患者接受了兩個週期的卡鉑和培美曲塞化療，持續進展，之後患者成功入組了帕博利珠單抗聯合吲哚胺2，3-雙加氧酶1（IDO）抑制劑的臨床試驗，為期2年，並取得了部分緩解（PR）。

在完成2年IDO聯合方案的臨床試驗治療後，患者接受帕博利珠單抗維持治療約15個月，但此時她的疾病出現了進展。隨著病情進展，患者再次接受奧希替尼治療4個月。

腹股溝淋巴結腫瘤再活檢證實EGFR三重突變的持續存在，並伴有TP53突變擴增，PD-L1表達為90%。

患者被納入HER3抗體藥物偶聯物（ADC）試驗，但由於不良事件在4周內停止。然後，她開始使用伊匹木單抗和納武利尤單抗治療，但病情繼續進展。

在此期間，患者分別於2017年7月和2010年6月分別接受了2次左腹股溝淋巴結姑息性調強放療（IMRT）和左肺右腹股溝淋巴結IMRT。

隨後，由於疾病進展，患者出現 4 級下肢水腫和顯著的液體瀦留（超過基線體重約30磅），雙側腹股溝淋巴結在疾病過程中持續進展，患者接受了第二診療意見進行轉診。

影像檢查顯示有新的左胸腔積液。患者接受了右側腹股溝區域的補救性放療，但沒有緩解，並在右骨盆周圍出現潰瘍性面板和皮下轉移，周圍出現放射性皮炎。腦部MRI檢查未發現腦轉移。

此時，考慮到最近Amivantamab加速批准用於鉑類化療耐藥EGFR外顯子20插入的患者以及關於該藥對多種EGFR激酶域組合突變的活性的介紹，患者開始接受Amivantamab治療。

在接受Amivantamab治療前，患者血漿基因分型顯示，順式EGFR突變持續存在，所有三種突變的相對高頻率約為18%， EGFR擴增的複製數約為8。

除了第一天首次接受Amivantamab治療出現的輕微輸液反應外，患者耐受性良好，並且無需在週期1天后進行類固醇藥物治療。

患者的症狀緩解，表現為第一次全劑量Amivantamab治療後下肢腫脹迅速減少。

在全身症狀緩解的同時，EGFR三重突變的等位基因頻率、EGFR擴增和CEA水平均顯著而迅速地下降。X線影像結果顯示，皮下轉移及盆腔及腹股溝淋巴結腫大均接近消退。

此外，治療2個月後，左胸腔積液減少。在本病例報告時，Amivantamab對該患者的臨床反應持續了＞100天。

圖注：Amivantamab對腫瘤的反應。導致下肢顯著水腫的皮下轉移和腹內淋巴結（黃色圓圈）的消退。紅色箭頭指向減少的皮下水腫層。

圖注：Amivantamab 治療開始後左側胸腔積液減少。

結論

這是首例Amivantamab單藥治療EGFR三重順式突變（L858R/T790M/G796S）的患者病例報告。並且，該病例患者在Amivantamab 開始後症狀、生化和分子反應迅速。

參考來源：

https://www.lungcancerjournal.info

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