熟悉的候選藥物名稱，但真正瞭解這些候選藥物的作用機制和開發靶點才可以理解科學家為什麼選擇它們！乙肝病毒（HBV）是一種嗜血肝DNA病毒，影響著全球數百萬人，也是導致肝硬化（LC）和肝細胞癌（HCC）的重要原因之一。
乙肝TLR激動劑，代表候選藥物selgantolimod，簡介開發前景
一、靶向先天免疫機制和以往核苷類或干擾素區別
急性HBV感染的結果往往取決於宿主特異性免疫反應的強度。慢性HBV感染通常無法產生足夠的特異性免疫反應。基於上述科學界已經掌握的發現，我們引申出Toll樣受體激動劑開發。
TLR介導的途徑可以用來抑制乙肝病毒複製，更重要的是，這一方法還具有恢復特異性適應性免疫反應的潛力！吉利德科學公司的selgantolimod（GS-9688），以往人們都對其抱以較高期望，它就是一種TLR8激動劑，正處在2期臨床試驗中。
當然，已經發表出來的進展只顯示selgantolimod可以降低HBVDNA，卻對乙肝表面抗原（HBsAg）的調降不明顯。selgantolimod是目前在研乙肝新型免疫調節劑的代表候選藥物之一，科學家開發這種新型免疫療法的目標是透過啟用免疫系統來功能性治癒HBV。現在大部分的全球乙肝在研新藥的目標也都定位在功能性治癒HBV方向。
二、為什麼開發Toll樣受體激動劑？
因為乙肝病毒感染得到控制的慢乙肝患者，一般是需要滿足啟用的體液免疫和細胞免疫，併產生HBV特異性抗體、細胞毒性和輔助性的T細胞。和自然恢復的急性HBV感染不同，慢性乙肝患者的HBV特異性CD4+和CD8+T細胞衰竭且功能失調，樹突狀細胞 (DC) 、NKs/NKT細胞數量減少且功能失調。
免疫檢查點蛋白PD-1、CTLA4、T細胞免疫球蛋白結構域和粘蛋白結構域等調節因子升高，以及Toll樣受體下調，這些都是目前已知的關鍵先天免疫因子。因此，科學家旨在透過啟用免疫的新療法對實現功能性治癒HBV相當重要。
我們只簡單介紹全球其中在研的乙肝Toll樣受體激動劑，更主要還是介紹科學家為什麼選擇了它來開發在研乙肝新藥。其實，Toll 樣受體 (TLR)囊括在模式識別受體 (PPR)中，PPR中還包含著RIG-I 樣受體 (RLR)、NOD 樣受體。目前，全球對乙肝病毒和TLR之間的相互作用研究更廣泛，而RLR和NOD樣受體在乙肝病毒感染中的作用，還還沒有被詳細闡明。
三、相關候選藥物側重於組合療法
小番健康結語：全球已有相當研究中，只瞭解RLR能夠感知細胞質中的病毒RNA，並在識別HCVRNA中發揮著重要作用。和HCV不同的是，HBV基因組在核衣殼中複製，可能逃避RLR檢測。在一些動物模型研究中，TLR介導的先天免疫反應可以抑制乙肝病毒在肝細胞中複製。
透過開發TLR激動劑，其作用機理是，用此類候選藥物來刺激先天免疫反應並提高聯合用藥的治療效果。由此我們能夠看出，基於HBV-TLR7/8激動劑的未來開發前景，主要還是組合療法以提高免疫治療效率。
記住候選藥物的名稱是次要的，理解科學家為什麼選擇開發這些候選藥物，可以讓我們明白科研人員在研究這種古老病毒時，所遇到的問題。
