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羥氯喹（HCQ）是風溼免疫科常用藥物，在系統性紅斑狼瘡、類風溼關節炎等疾病的治療中佔據重要地位。
近日，多位法國風溼領域專家聯合釋出了HCQ使用者的臨床管理指導，結合循證醫學證據、權威指南和專家共識，著重回答了HCQ用藥前的注意事項、劑量、視網膜毒性監測、特殊人群用藥等臨床關注的問題，為安全、規範、合理使用HCQ提供參考。
本文主要介紹HCQ相關注意事項、禁忌症、劑量、依從性和用藥期間的監測問題，有關HCQ特殊人群用藥的內容將在後續編譯。
HCQ治療前，需要注意哪些問題？
啟用治療之前，需要確定HCQ相關注意事項和禁忌症（證據等級：循證醫學證據[Ⅰ]、權威建議[Ⅱ]、專家建議[Ⅲ]）。
➤用藥前需瞭解患者是否有以下情況（Ⅱ）：
- 有合成抗瘧藥過敏史。
- 有視網膜病變（與以前使用合成抗瘧藥有關或無關）。
- 同時使用西酞普蘭、艾司西酞普蘭、羥嗪、多潘立酮或哌喹類藥物。
- 同時使用他莫昔芬（一項納入2361名患者的佇列研究顯示，同時使用他莫昔芬與視網膜病變風險增加相關[Ⅰ]）。專家建議，在聯用他莫昔芬的情況下進行更密切的眼科隨訪。
- 有心律失常史。在QT間期延長或可能導致QT間期延長的情況下（低鉀血癥或低鎂血癥），應謹慎使用HCQ，開始治療前應做心電圖檢查。
- 有急性肝卟啉病史（HCQ可能誘發急性發作[Ⅰ]）。
- 有銀屑病史（HCQ導致皮損惡化的風險較低；2020年的一篇系統綜述中發現了18例[Ⅰ]）。
- 肝功能不全或腎功能不全（可能需要適當的調整劑量和每年眼科監測）。
- 使用降血糖藥物治療糖尿病（HCQ治療可能降低胰島素需求[Ⅰ]）。
- 有重症肌無力病史。值得注意的是，一項納入17例SLE相關重症肌無力的研究，結合53例文獻回顧發現，未見任何神經病理學惡化的風險（Ⅰ）。
- 吸菸，可能會降低HCQ治療面板症狀的療效。
➤官方處方中所述的HCQ禁忌症：
- 對HCQ過敏（發生率很低；或可脫敏治療[Ⅲ]）。
- 有視網膜病變（Ⅱ）。
- 產品特點總結藥品說明書（SmPC）中，HCQ禁忌症與使用西酞普蘭、艾司西酞普蘭、羥嗪、多潘立酮和哌喹類藥物有關，因為這些藥物與HCQ聯用可能增加室性心律失常的風險，特別是尖端扭轉型。SmPC也不建議HCQ與Ia類和III類抗心律失常藥、三環類抗抑鬱藥、抗精神病藥和某些抗感染藥（包括大環內酯類和氟喹諾酮類）聯用，因為這同樣會增加室性心律失常的風險（Ⅱ）。對於需要與上述藥物聯用的情況，專家建議進行心電圖監測（Ⅲ）。
- 6歲以下兒童不應被視為HCQ禁忌症，可能需要調整劑量（Ⅲ）。
- 母乳餵養：透過母乳攝入的羥氯喹藥量非常低，平均為母體劑量的3%（Ⅲ）。一些國際和國家醫學組織並不反對在服用羥氯喹期間進行母乳餵養（Ⅱ）。
➤不良反應的預防措施：
- 妊娠：如果病情需要，母親可以在整個妊娠期間使用HCQ。如果在治療期間發現懷孕，醫生應向患者說明，HCQ的致畸風險較低，如有必要，應繼續治療，特別是對於系統性紅斑狼瘡患者（Ⅲ）。
- 肝腎功能不全者應慎用，或可減少劑量（Ⅱ）。
- 已知能延長QT間期並可能引起尖端扭轉的藥物：Ia類和III類抗心律失常藥、三環類抗抑鬱藥、抗精神病藥物和某些抗感染藥物。在沒有心電圖監測的情況下，HCQ不可聯用halofantrine（Ⅱ）。
HCQ應該使用多大劑量？
HCQ的最佳劑量仍然存在爭議。大多數建議是基於其視網膜毒性風險相關的劑量，而不是與HCQ療效相關的劑量（Ⅲ）。
HCQ的劑量通常為6.5mg/kg/d（Ⅲ）。然而，一項納入2361例患者的佇列研究發現，劑量＞5mg/kg/d與視網膜毒性風險增加有關（Ⅰ）。因此，為了降低長期用藥的視網膜毒性的風險，2019年EULAR關於系統性紅斑狼瘡的指南建議使用5mg/kg/d。但是，僅HCQ的劑量為6.5mg/kg/d時，其療效被證實（Ⅱ）。
在臨床實踐中，專家建議先使用固定劑量HCQ，400mg/d，每日一次或兩次。然後根據HCQ血藥濃度調整劑量，應特別注意體重<60kg的患者的血藥濃度（Ⅲ）。
如何最佳化HCQ的療效？
與所有慢性疾病一樣，慢性疾病患者的治療依從性差是一種常見現象，而且很難評估。在系統性紅斑狼瘡患者中，各研究報告的“不依從”率在10%到85%之間（Ⅲ）。因此，在HCQ的長期治療中，需注意提高患者依從性。
高效液相色譜法（HPLC）可用於測定HCQ血藥濃度（Ⅲ），依從性差可定義為HCQ濃度無法檢測到或異常低（<200ng/mL）（Ⅰ）。監測患者HCQ血藥濃度有助於區分依從性差和出現耐藥的患者，從而最佳化臨床管理（Ⅲ）。
HCQ用藥期間，如何監測？
HCQ用藥期間，監測主要包括血藥濃度檢查以確保治療依從性和篩查併發症（主要是眼部）。其主要長期副作用是無害的面板變色、視網膜病變，在極少數情況下，還有心臟或神經肌肉毒性。這些併發症都很少見，而且只有在長期使用HCQ後才會發生（Ⅲ）。
一般而言，所有開始服用HCQ的患者都應該在治療的第一年進行眼科檢查。該檢查必須包括與中央10°範圍自動視野（VF）相關的眼底檢查。注意亞洲患者的VF必須更寬（24-2°或30-2°）。在治療5年後，每年應重複進行一次完整評估。若患者具有高風險因素，如高劑量、腎功能不全、高齡、同時使用他莫昔芬、已存在視網膜病變或黃斑病變等，應更早開始眼部檢查，如表1（Ⅱ）。
表1 羥氯喹使用者的眼科監測規劃
參考文獻：Richez C, Cordel N, Maillard H,et al. Practical management of patients on hydroxychloroquine[J]. Joint Bone Spine. 2021 Dec;88(5S1):105316. doi: 10.1016/j.jbspin.2021.105316.
