免疫檢查點抑制劑（ICIs）改變了腫瘤治療格局，因其獨特的作用機制，產生的免疫治療相關不良反應（irAEs）可涉及全身各個器官系統，需嚴密監測及特殊處理。因此，美國臨床腫瘤協會、歐洲腫瘤學會、美國國立綜合癌症網路及中國臨床腫瘤協會均釋出免疫治療相關不良事件的共識或指南。本文從irAEs病理生理機制、受累系統、治療選擇及ICIs挑戰再挑戰4個方面進行綜述。
引言
近年來，免疫檢查點抑制劑（ICIs）治療是繼化療、靶向治療、抗血管生成治療後又一新興的抗腫瘤治療方式。因其令人矚目的療效和長期持久的應答，ICIs在肺癌、黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤、膀胱癌等多種腫瘤的應用呈指數增長，2019年美國約有50%的腫瘤患者接受ICIs治療。
ICIs透過解除免疫抑制、活化T細胞功能，增強免疫，提高對腫瘤細胞的殺傷作用；同時，活化的T細胞攻擊正常組織、自身抗體增加、細胞因子增加等誘發自身免疫炎症，產生一系列免疫治療相關不良反應（irAEs）。irAEs可發生在機體的任何器官，但irAEs作為一類新疾病譜，基礎研究和轉化研究結果有限，報道大多數來源於臨床個案報道。現著重介紹irAEs的病理生理學機制、受累系統和治療。
一、免疫檢查點治療相關毒性的病理生理學機制
ICIs對 T 細胞功能的啟用會導致一系列炎症性不良事件的發生。目前尚未完全瞭解確切的病理生理學機制，認為irAEs可能透過自身反應性T細胞、自身抗體和細胞因子介導的多種途徑產生。目前irAEs的多種機制如下：
1.垂體細胞毒性T細胞相關蛋白-4（CTLA-4）表達在垂體炎發生發展中的作用。正常垂體組織中CTLA-4表達，提示CTLA-4抑制劑誘發垂體炎可能是由垂體中抗CTLA-4抗體與CTLA-4結合所致。7例伊匹木單抗誘發垂體炎患者中，所有患者基線垂體抗體［促甲狀腺素受體抗體（TRAb）、促腎上腺素皮質激素抗體（ACTH-Ab）］均為陰性，治療中抗體轉陽導致相關激素軸功能障礙。垂體CTLA-4表達水平高低可能與垂體炎的嚴重程度相關。6例接受CTLA-4抑制劑治療的黑色素瘤患者屍檢發現，所有患者的垂體均有不同水平CTLA-4表達，其中1例CTLA-4高表達患者出現嚴重垂體炎。
2.血管內皮生長因子（VEGF）在反應性面板毛細血管增生症（rCCEP）發展中的作用。rCCEP是與卡瑞麗珠單抗治療相關的獨特不良反應。目前認為，卡瑞麗珠單抗透過調節血管內皮生長因子受體2（VEGFR2）（可能是捲曲受體5），啟用血管內皮細胞增殖，驅動血管增生和發展。此外，當卡瑞麗珠單抗聯合阿帕替尼（VEGFR-2抑制劑）治療進展期肺癌時，rCCEP發生率明顯下降。
3.腫瘤組織和正常組織存在共同抗原。帕姆單抗相關甲狀腺功能減退症（以下簡稱甲減）患者中，抗甲狀腺抗體［甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）和/或甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）］陽性率80%。程式性細胞死亡蛋白-1（PD-1）抑制劑誘發面板毒性的非小細胞肺癌患者中，腫瘤組織和面板之間存在9種共同T細胞抗原，表明靶向癌細胞的T細胞也可能靶向具有共同抗原的正常組織。在PD-1抑制劑相關心肌炎患者腫瘤標本中存在高水平的肌肉特異性抗原，表明心肌炎可能是透過T細胞靶向腫瘤、骨骼肌的共同抗原造成的。上述研究及個案分析均提示，抗PD-1抗體可能透過靶向正常組織和腫瘤組織的共同抗原引起irAEs的發生。
4. 微生物因素在irAEs有一定作用。一項伊匹木單抗治療黑色素瘤患者誘發結腸炎的前瞻性研究發現，擬桿菌屬細菌富集對ICIs誘導的結腸炎有拮抗作用。
5. 病毒感染與irAEs有一定關係。1例ICIs導致的致命性腦膜炎患者的腦皮層和腦膜中發現Epstein-Barr病毒特異性T細胞受體和Epstein-Barr病毒陽性淋巴細胞，提示EB病毒感染有助於irAEs的發生。
二、受累系統
ICIs相關不良反應涉及全身各個臟器系統，主要有免疫治療相關面板毒性、胃腸道毒性、肝臟毒性、內分泌疾病、肺炎、骨骼肌肉毒性以及罕見的免疫治療相關毒性（神經系統毒性、心臟毒性、眼毒性、腎毒性）。
（一）面板毒性
是最常見的irAEs。據報道，PD-1/程式性細胞死亡蛋白配體-1（PD-L1）抑制劑誘發面板毒性的發生率為30%~40%，CTLA-4抑制劑發生率可達50%。面板毒性表現形式多樣，包括斑丘疹或丘疹性皮疹、超敏反應、皮肌炎、壞疽性膿皮病、急性全身性皮炎性膿皰病、痤瘡樣皮疹、光敏反應、急性發熱性中性粒細胞增多性面板病（Sweet綜合徵）、大皰性疾病、銀屑病、反應性毛細血管增生症（僅卡瑞麗珠單抗）、白癜風（僅黑色素瘤）、黑素細胞痣。其中最常見的是斑丘疹、瘙癢和白癜風；重度或致命性irAEs有Stevens-Johnson綜合徵/中毒性表皮壞死鬆解症、伴嗜酸性粒細胞增多和系統症狀的藥疹。PD-1/PD-L1抑制劑相關面板irAEs中位發病時間為治療後5周，CTLA-4抑制劑相關面板irAEs中位發病時間約為3~4周，聯合治療（PD-1/PD-L1抑制劑+CTLA-4抑制劑）誘發面板irAEs發病時間最短（中位時間2周），重症病例最多。ICIs治療期間，腫瘤患者出現新發皮疹或瘙癢等症狀，建議面板活檢明確病理診斷，同時以皮損面積/體表面積百分比劃分嚴重程度。
（二）胃腸道毒性
腹瀉是ICIs治療的常見併發症，接受CTLA-4抗體治療的腫瘤患者腹瀉發病率較高，為27%~54%，結腸炎發病率為8%~22%。CTLA-4和PD-1抑制劑聯合治療黑色素瘤患者與單藥治療者比，腹瀉和結腸炎發病率最高，且不良反應（下同）3~4級結腸炎風險增加。一項945例晚期黑色素瘤患者的Ⅲ期臨床試驗結果顯示，結腸炎發病率納武單抗為2.2%，伊匹木單抗為11.3%，聯合治療為12.8%；其中3~4級結腸炎發病率納武單抗為1%，伊匹木單抗為7.7%，聯合治療為8.3%。CTLA-4抑制劑單藥治療後發生胃腸道irAEs平均在3次用藥後，停藥後仍可能出現腹瀉或結腸炎。
（三）肝毒性
CTLA-4抑制劑相關性肝炎發病率為3%~9%，PD-1/PD-L1抑制劑為1%~2%，聯合治療發病率較高。伊匹木單抗相關性肝炎呈劑量依賴性，3 mg/kg伊匹木單抗相關肝炎發病率<4%，10 mg/kg伊匹木單抗為15%。根據其劑量依賴性特點，不同劑量伊匹木單抗聯合納武單抗觀察到不同毒性。Hammers等使用納武單抗與舒尼替尼、帕唑帕尼或伊匹木單抗聯合治療轉移性腎細胞癌，評估不同劑量伊匹木單抗聯合納武單抗的安全性與有效性，1 mg/kg納武單抗聯合3 mg/kg伊匹木單抗組21%的患者出現3~4級轉氨酶升高，而3 mg/kg納武單抗聯合1 mg/kg伊匹木單抗組3級轉氨酶升高發生率為4%。一項448例接受1 mg/kg納武單抗聯合3 mg/kg伊匹木單抗續貫納武單抗維持治療的晚期黑色素瘤患者的回顧性安全性評估顯示，3~4級肝毒性發生率為17%，以無症狀轉氨酶升高伴或不伴高膽紅素血癥最常見，通常在ICIs治療後6~14周後出現。大多數患者停止ICIs治療後可自行緩解，少數患者出現肝衰竭。
ICIs相關膽管炎屬罕見irAEs，僅見個案報道。Koya等將Nivolumab相關膽管炎描述為：（1）非阻塞性肝外膽管擴張；（2）肝外膽管瀰漫性增厚；（3）鹼性磷酸酶、谷氨醯胺轉肽酶（GGT）與天冬氨酸轉移酶、丙氨酸轉氨酶平行性升高；（4）抗核抗體、抗線粒體抗體、平滑肌抗體及IgG4均在正常範圍內；（5）肝活檢提示門脈區域CD8+T細胞浸潤；（6）糖皮質激素（以下簡稱激素）治療效果不佳。ICIs治療期間出現轉氨酶升高，膽管酶升高，除外酒精、感染（特別是病毒感染）、其他藥物、腫瘤進展等病因後需考慮ICIs相關性肝損傷或膽管炎，臨床診斷困難，建議肝活檢明確診斷，以制定治療方案及判斷預後。
（四）內分泌疾病
ICIs相關的內分泌疾病包括甲減、甲狀腺功能亢進症（以下簡稱甲亢）、甲狀腺炎、原發性甲狀腺功能不全、垂體炎和胰島素依賴型糖尿病，伊匹木單抗相關性垂體炎發生率最高，PD-1抑制劑相關性甲狀腺功能障礙發生率次之，原發性腎上腺功能不全發生率為0.7%，胰島素依賴型糖尿病發生率為0.2%，而伊匹木單抗聯合PD-1/PD-L1抑制劑可降低垂體炎發病率（5.6%）。內分泌irAEs的發病時間因ICIs和病變型別不同而不同。伊匹木單抗治療黑色素瘤患者出現中至重度內分泌irAEs的發作時間在7~20周。一項256例伊匹木單抗治療黑色素瘤的單中心回顧性研究顯示，治療後出現垂體炎的中位時間為4（8~19）個月。甲減出現在治療後5個月至3年內。診斷ICIs相關內分泌不良反應存在一定困難，因其可能為無症狀或非特異性症狀（如噁心，疲勞，頭痛或虛弱）。美國國立綜合癌症網路指南建議，ICIs治療期間完善血常規、尿素氮、促甲狀腺激素（TSH）、遊離甲狀腺素基線及變化情況。此外，對既往內分泌疾病患者，建議監測血清促腎上腺激素（ACTH）和皮質醇基線及變化情況。與其他irAEs不同，內分泌毒性幾乎是永久性的，需要終身激素替代治療，因此建議腫瘤科醫師與內分泌專科醫師共同管理。
1.甲狀腺疾病：ICIs相關性甲減更常見，發病率為6.6%，伊匹木單抗相關性甲減發病率僅為3.8%，聯合PD-1/PD-L1治療發病率最高為13.2%。甲亢總體發病率為2.9%，PD-1/PD-L1抑制劑相關性甲亢發病率為0.6%，聯合治療發病率最高，達到8%。irAEs甲狀腺炎病初表現為甲狀腺毒症的佔78%，其中80%的患者最終發展為甲減。多數患者出現嗜睡、畏寒、體重增加等典型症狀，且症狀輕微。當患者僅表現為貧血、肌痛、關節痛、心包積液或心肌肥大等罕見甲狀腺減退症臨床表現時，診斷困難，有誤診風險［10］。罕有甲狀腺風暴或黏液水腫危象報道。甲減的中位發病時間為ICIs治療後4周。
2.垂體疾病：垂體疾病的症狀與垂體受損區域相關，可導致甲狀腺軸、腎上腺軸及性腺軸功能障礙，ACTH和TSH缺乏是CTLA-4抑制劑相關垂體炎的主要表現。促性腺激素缺乏、性功能減退症等發病率不詳，尿崩症少見。垂體增大通常是輕度的，故佔位效應引起的視力喪失少見。垂體炎主要發生在伊匹木單抗單藥或聯合治療的患者中，發病率呈劑量依賴性，3 mg/kg伊匹木單抗相關垂體炎發病率為1%~3%；10 mg/kg伊匹木單抗為16%。中位發病時間為伊匹木單抗治療後第8~9周。另一種CTLA-4抑制劑替西木單抗（tremelimumab）相關垂體炎發病率僅為1.8%。目前考慮伊匹木單抗與替西木單抗相關垂體炎發病率的差異歸因於其免疫學亞型不同。伊匹木單抗是一種IgG1抗體，可啟用經典的補體級聯反應，導致Ⅱ型超敏反應。替西木單抗是一種IgG2抗體，啟用補體級聯反應可能性較低。接受ICIs治療的患者出現垂體功能減退的臨床或實驗室特徵應進行甲狀腺軸、腎上腺軸和性腺軸的相關檢查。對出現遊離甲狀腺素降低伴TSH減低的中樞性甲減患者，應考慮ICIs相關性垂體炎的診斷。對出現至少一項垂體激素缺乏並垂體磁共振成像（MRI）異常（瀰漫性垂體增大/垂體漏斗部增大/垂體均一或非均一性增強）或2種及2種以上垂體激素缺乏者，垂體炎診斷成立。
（五）ICIs相關性肺炎（CIP）
CIP是一種常見的ICIs相關併發症，發病率3%~5%。與單藥PD-1/PD-L1抑制劑比，聯合CTLA-4抑制劑的雙重檢查點抑制劑相關CIP發生率略高。一項915例PD-1/PD-L1抑制劑單藥或聯合治療多種實體腫瘤患者的回顧性研究顯示，CIP發病率為5%，其中3~4級為1%~2%；PD-1抑制劑治療非小細胞肺癌，CIP及重症CIP（≥3級）發病率更高，分別為4.1%、1.8%；PD-1抑制劑治療黑色素瘤，CIP和重症CIP的發病率僅為1.6%和0.2%。提示包括慢性阻塞性肺炎、肺纖維化及肺癌的肺部病變患者罹患CIP的風險可能更高。一項評估ICIs相關致命性irAEs的Meta分析發現，PD-1/PD-L1抑制劑治療相關的總體病死率為0.45%（82/18 353），其中CIP佔35%（23/82）。CIP可表現為咳嗽、胸痛、喘息、呼吸急促、缺氧或疲勞。部分CIP無症狀，為常規檢查時偶然發現；部分CIP患者低氧快速進展為呼吸衰竭。CIP影像學表現包括隱源性機化性肺炎、非特異性間質性肺炎、過敏性肺炎或尋常型間質性肺炎/肺纖維化，其中隱源性機化性肺炎在非小細胞肺癌患者中更常見。此外，以肺內或肺外結節病為主要表現的CIP亦有報道。CIP中位發病時間為2.8個月（9 d~19.2個月），聯合治療發病時間更早。
（六）骨骼肌肉毒性
包括炎性關節炎（包括血清學陰性的脊柱關節炎）、多發性關節炎、反應性關節炎、肌炎、皮肌炎、風溼性多肌痛等，多為個案報道，發病率尚未明確。一項30例ICIs相關性炎症性關節炎患者的回顧性研究發現，聯合治療更易出現膝關節炎和反應性關節炎，單藥治療更易出現小關節受累為主的關節炎。臨床需注意受累關節數量及功能評估，治療方案因臨床表現不同而有所差異。
（七）罕見不良反應
1.神經毒性：涉及中樞及周圍神經系統的多種疾病，包括自身免疫性腦炎、重症肌無力、吉蘭-巴雷綜合徵、周圍神經病、腦炎、無菌性腦膜炎和橫貫性脊髓炎。其中免疫治療相關腦炎、重症肌無力、急性免疫性脫髓鞘性多發性神經病有致死性病例報道。CTLA-4抑制劑相關神經irAEs總體發病率約為0.7%，PD-1抑制劑為6%，聯合治療約為12%。頭痛、腦病和腦膜炎為最常見神經irAEs且多為輕度。ICIs治療期間出現神經系統症狀，需充分除外神經系統感染、中樞神經系統轉移或腦膜轉移、副腫瘤綜合徵、維生素B12缺乏症和糖尿病神經病變。Larkin等Meta分析了3 763例晚期黑色素瘤，納武單抗單藥或聯合伊匹木單抗治療相關重度（≥3度）神經毒性發病率為0.93%（35/3 763），治癒率為75%（26/35），中位發病時間45 d，中位治療時間32 d。相比CTLA-4抑制劑，PD-1/PD-L1抑制劑相關非感染性腦炎/脊髓炎發病率較高；但CTLA-4單藥或聯合治療誘發吉蘭-巴雷綜合徵和非感染性腦膜炎的發病率更高。重症肌無力發病時間較早，中位時間為29 d，病死率較高，僅次於心肌炎和肌炎。
2.腎毒性：ICIs單藥及聯合治療相關腎損害發病率分別為2%和4.9%，重度腎損害發生率約0.6%。臨床可表現為新發高血壓/高血壓惡化、電解質不平衡、尿量改變或肌酐升高。ICIs相關腎損害中位發生時間為治療後3個月（3周~8個月），其中伊匹木單抗多發生於首次治療後6~12周，PD-1抑制劑則多出現於治療後3~12個月。急性腎小管間質性腎炎（ATIN）是最常見的病理型別。一項13例病理確診ICIs相關腎損害的回顧性研究顯示，12例為ATIN，1例為急性血栓性微血管病。接受ICIs治療的患者，應將尿液分析、血清肌酐水平納入基線檢查，必要時可考慮腎活檢以明確病理診斷。
3.眼毒性：ICIs相關眼毒性發生率<1%，多為個案報道或病例系列報道，臨床表現包括葡萄膜炎、周圍潰瘍性角膜炎、色素膜-腦膜炎綜合徵（VKH綜合徵）、脈絡膜新生血管、黑色素瘤相關性視網膜病變、甲狀腺相關性眼眶炎和特發性眼眶炎。中位發病時間為治療後2個月。眼毒性常與眼外毒性並行，如結腸炎。一項745例PD-1/PD-L1治療黑色素瘤的前瞻性研究顯示，8例出現眼毒性患者中5例存在眼外毒性。ICIs治療患者出現眼部不適，建議及時請眼科專科干預，同時篩查有無眼外器官受累。
4.心臟毒性：ICIs相關心臟毒性發病率不高，但致死率高達39.7%~50%。主要包括心肌炎、心肌病、心包炎、心臟纖維化、心力衰竭、心律失常和心臟驟停，發病率為1.14%，中位發病時間為34 d。Johnson等分析了20 594例接受納武單抗單藥或聯合伊匹木單抗治療晚期黑色素瘤的研究發現，重度心肌炎佔0.09%（18/20 594），其中聯合治療發病率（0.27%）高於單藥治療（0.06%）。Mahmood等回顧性分析35例ICIs相關心肌炎患者發現，重症患者佔46%（16/35），其中6例死亡，3例心源性休克，4例心臟驟停，3例完全性傳導阻滯。因高致死率的特點，建議接受ICIs治療者行心電圖、肌鈣蛋白基線檢查；對臨床可出現心臟毒性患者需評估心電圖、肌鈣蛋白、腦利鈉肽、超聲心動圖和胸部X線檢查，儘早開展多學科討論。
5.血液學毒性：ICIs相關血液學毒性較少見，總髮生率<1%，以4級irAEs為主，病死率不高。主要表現為溶血性貧血、紅細胞發育不全、中性粒細胞減少、血小板減少、骨髓異常增生綜合徵、A型血友病、再生障礙性貧血和噬血細胞綜合徵，其中最常見的是免疫性血小板減少性紫癜（68/168）和溶血性貧血（57/168）。
三、治療
目前美國臨床腫瘤協會、歐洲腫瘤學會、美國國立綜合癌症網路及中國臨床腫瘤協會發布的irAEs共識或指南，對irAEs的處理原則大致相同，1級irAEs可繼續ICIs治療，嚴密觀察；2級irAEs暫停ICIs治療，無改善加用口服激素；3~4級irAEs暫時或永久停用ICIs治療，住院接受大劑量甚至衝擊劑量的激素治療；48~72 h評估激素效果；鼓勵與相關專科醫師會診決定激素抵抗或激素依賴患者進一步治療。
（一）激素治療
早期應用激素是治療irAEs的關鍵，通常按照受累臟器、嚴重程度、病程緩解等因素決定激素用量（表1），療程多大於4周，有時需6~8周或更長時間。對進展迅速、危及生命的器官損傷，如暴發性心肌炎、重症肌無力或橫斷性脊髓炎患者，推薦全身激素衝擊治療（甲潑尼龍 1 g/d）。對其他臟器的重度irAEs（≥3度），如Stevens-Johnson 綜合徵/中毒性表皮壞死鬆解症、伴嗜酸粒細胞增多和系統症狀的藥疹、腹瀉或結腸炎、肝炎、肺炎、眼毒性及腎損害，推薦大劑量全身激素（潑尼松1~2 mg·kg-1·d-1或等效劑量的激素）治療。ICIs相關內分泌疾病以內分泌激素替代治療為主，早期應用全身激素是否有利於增加治癒率或縮短治療時長尚無定論。
（二）激素難治性irAEs的治療
對常規激素治療無效者建議增加免疫調節劑進一步阻斷免疫炎症風暴。鑑於缺乏前瞻性資料，難治性irAEs的資料通常來自病例報告、小樣本的回顧性研究及專家指導意見。
1.免疫抑制劑：激素難治性肝炎建議黴酚酸酯治療；激素難治性肺炎可考慮環磷醯胺或黴酚酸酯。難治性骨骼肌肉irAEs可採用甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶、來氟米特。
2.英夫利西單抗：是一類抗腫瘤壞死因子α（TNFα）嵌合型IgGκ單克隆抗體，拮抗免疫細胞的直接細胞毒性和誘導T細胞凋亡。目前批准用於類風溼關節炎、強直性脊柱炎、克羅恩病和銀屑病。一項75例免疫治療相關性結腸炎患者的回顧性研究發現，英夫利西單抗（5 mg/kg）可縮短治療時間，並縮短激素使用時間。相較於長時間（>30 d）的激素治療，早期聯合英夫利西單抗可降低感染風險。因英夫利西單抗的肝毒性，美國國立綜合癌症網路指南不推薦其用於ICIs相關肝炎的治療，但1例個案報道激素和黴酚酸酯治療失敗的致命性ICIs相關肝炎患者，接受2週期英夫利西單抗（5 mg/kg，每2周1次）治療後肝損害改善。需進一步研究闡明英夫利西單抗適應證、應用時機、治療時長及安全性。
3.維多珠單抗是一種具有腸道特異性人源化抗α4β7整合素抗體，美國食品和藥物管理局（FDA）批准用於潰瘍性結腸炎和克羅恩病。一項維多珠單抗治療179例ICIs相關結腸炎的研究發現，早期（診斷後10 d內）開始維多珠單抗治療可改善ICIs相關結腸炎的預後（住院時間縮短、激素治療時間縮短、激素治療失敗率下降）。
4.託珠單抗是一種重組人源化抗人白細胞介素（IL）-6受體單克隆抗體，FDA批准用於類風溼關節炎、全身型幼年特發性關節炎。一項託珠單抗治療34例ICIs相關不良反應的單中心回顧性研究顯示，27例患者臨床症狀改善。因IL-6表達可促進腫瘤生長和轉移，IL-6受體阻滯劑可有效維持免疫治療的效力，並改善難治性irAEs。
5.那他珠單抗是一種治療多發性硬化症的α4-整聯蛋白抗體，目前已用於聯合治療（伊匹木單抗聯合納武單抗）相關性抗Hu抗體陽性的自身免疫性腦炎。Hottinger等報道了1例ICIs相關邊緣性腦炎的小細胞肺癌患者，激素衝擊（1 g/d）治療5 d症狀惡化，那他珠單抗治療後臨床及影像學明顯改善。
6.阿倫單抗是一種人源化抗CD52單克隆抗體，以T細胞和B細胞表面的CD52為靶點。批准用於系統性硬化的治療。Esfahani等報道1例帕博麗珠單抗相關重症心肌炎-重症肌無力綜合徵，激素衝擊（1 g/d）及利妥昔單抗（375 mg/m2）治療失敗，阿倫單抗（30 mg，1次）治療迅速改善症狀及心肌酶等指標。
7.阿巴西普是一種CTLA-4激動劑，能與抗原呈遞細胞CD80和CD86結合，阻斷共刺激訊號，抑制T細胞活化，用於類風溼關節炎和幼年型類風溼關節炎。Salem等報道1例納武單抗治療相關心肌炎-肌炎綜合徵，激素衝擊（500 mg/d）及血漿置換治療無效，阿巴西普（500 mg，每2周1次，5次）成功治癒。
8.抗胸腺細胞球蛋白（ATG）是由人胸腺細胞免疫馬、兔、豬、羊等異種動物後所獲得的多克隆免疫球蛋白。ATG透過補體依賴性細胞裂解誘導T細胞耗竭， 用於治療和預防器官排異反應、移植物抗宿主病和再生障礙性貧血。目前有成功治療難治性肝炎及暴發性心肌炎的報道。
9.糞便微生物菌群移植（FMT） 是將健康供體糞中的菌群透過特殊方式植入患者腸道內，從而調節患者腸道菌群，使其恢復正常的腸道微生態系統，為治療因腸道菌群失調導致的各種腸道內外疾病提供一種新的治療手段。Wang等報道了2例難治性ICIs相關結腸炎（激素、英夫利西單抗、維多珠單抗治療均失敗），經FMT治療後臨床緩解，其中1例出現複發性腹痛及潰瘍形成，經2次FMT治療後緩解。
10.艾曲波帕是一種口服低分子非肽類血小板生成素受體激動劑，透過啟用Janus蛋白酪氨酸激酶（JAK2）/訊號轉導和轉錄啟用因子5（STST5）訊號通路，刺激骨髓巨核細胞的增殖與分化，從而促進血小板生成。用於原發性免疫性血小板減少症（ITP）、嚴重再生障礙性貧血（SAA）和丙型肝炎病毒（HCV）相關血小板減少。Song等報道了1例艾曲波帕成功治療難治性ICIs相關血小板減少，停用艾曲波帕後血小板計數穩定。
四、挑戰
既往確診自身免疫病或先前出現irAEs的患者，ICIs治療可能會加劇自身免疫病或使irAEs復發加重。一項119例PD-1抑制劑治療既往自身免疫病或先前伊匹木單抗相關irAEs的黑色素瘤患者的研究顯示，在52例曾確診自身免疫病患者中，20例因疾病活動需加用免疫抑制劑治療，其他2例終止ICIs治療；15例新發irAEs，其中4例需停用ICIs治療。一項93例既往出現2級及以上irAEs的多種實體腫瘤患者再行ICIs治療的回顧性研究顯示，42.5%（17/40）的患者出現原irAEs復發，12.5%（5/40）的患者出現新的irAEs。一項80例免疫聯合治療惡性黑色素瘤誘發irAEs後再次應用抗PD-1抗體治療的回顧性分析顯示，irAEs複發率為18%，irAEs新發率為21%。
對自身免疫病或先前irAEs的患者，需經過長期的前瞻性研究來闡明在特定情況下ICIs治療的最佳方案。美國國立綜合癌症網路指南建議，出現除了可用激素生理替代治療的內分泌毒性以外的4級irAEs患者永久停用ICIs，出現3級以上的高病死率的irAEs，如肺炎、肝炎、胰腺炎、眼毒性和神經毒性，亦永久停用ICIs治療。資料表明，irAEs患者再次應用ICIs是可行的，但需謹慎行事，應在多學科的密切合作下對患者進行治療，因為可能發生嚴重致命的不良事件。自身免疫病或irAEs患者應用ICIs治療應充分考慮自身免疫病或irAEs性質及嚴重程度，受影響的器官、治療目標、替代治療方法及其他ICIs治療的預期臨床獲益。
ICIs是當代腫瘤學中一個快速擴充套件的領域，為腫瘤患者帶來長期生存的可能。由於與傳統細胞毒藥物抗腫瘤機制不同，ICIs相關不良反應形成了獨特的irAEs疾病譜。整體而言，irAEs發生率及嚴重程度低於化療，大多數irAEs可控可逆，致死性irAEs較為少見，但ICIs相關性心肌炎、肺炎致死個案亦有報道。對ICIs治療患者出現的所有症狀和體徵（除非明確病因）均應考慮irAEs的可能性，實現早期識別、準確診斷、及時治療。
利益衝突 所有作者均宣告不存在利益衝突
參考文獻
1、CaturegliP, DiDalmazi G, LombardiM, et al. Hypophysitis secondary to cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 blockade: insights into pathogenesis from an autopsy series[J]. Am J Pathol, 2016, 186(12): 3225-3235. DOI:10.1016/j.ajpath.2016.08.020.
2、FinlayWJJ, ColemanJE, EdwardsJS, et al. Anti-PD1 ‘SHR-1210’ aberrantly targets pro-angiogenic receptors and this polyspecificity can be ablated by paratope refinement[J]. MAbs, 2019, 11(1): 26-44. DOI:10.1080/19420862.2018.1550321.
3、BernerF, BomzeD, DiemS, et al. Association of checkpoint inhibitor-induced toxic effects with shared cancer and tissue antigens in non-small cell lung cancer[J]. JAMA Oncol, 2019, 5(7): 1043-1047. DOI:10.1001/jamaoncol.2019.0402.
4、DubinK, CallahanMK, RenB, et al. Intestinal microbiome analyses identify melanoma patients at risk for checkpoint-blockade-induced colitis[J]. Nat Commun, 2016, 7: 10391. DOI:10.1038/ncomms10391.
5、JohnsonDB, McDonnellWJ, Gonzalez-EricssonPI, et al. A case report of clonal EBV-like memory CD4(+) T cell activation in fatal checkpoint inhibitor-induced encephalitis[J]. Nat Med, 2019, 25(8): 1243-1250. DOI:10.1038/s41591-019-0523-2.
6、WolchokJD, Chiarion-SileniV, GonzalezR, et al. Overall survival with combined nivolumab and ipilimumab in advanced melanoma[J]. N Engl J Med, 2017, 377(14): 1345-1356. DOI:10.1056/NEJMoa1709684.
7、HammersHJ, PlimackER, InfanteJR, et al. Safety and efficacy of nivolumab in combination with ipilimumab in metastatic renal cell carcinoma: the CheckMate 016 Study[J]. J Clin Oncol, 2017, 35(34): 3851-3858.DOI:10.1200/JCO.2016.72.1985.
8、SznolM, FerrucciPF, HoggD, et al. Pooled analysis safety profile of nivolumab and ipilimumab combination therapy in patients with advanced melanoma[J]. J Clin Oncol, 2017, 35(34): 3815-3822.DOI:10.1200/JCO.2016.72.1167.
9、KoyaY, ShibataM, ShinoharaN, et al. Secondary sclerosing cholangitis with hemobilia induced by pembrolizumab: case report and review of published work[J]. Hepatol Res, 2019, 49(8): 950-956.DOI:10.1111/hepr.13329.
10、NiJ, ZhangL, ZhangX. Marked elevation of creatine phosphokinase alone caused by sintilimab-beware of hypothyroid myopathy[J]. Eur J Cancer, 2020, 128: 57-59.DOI:10.1016/j.ejca.2019.12.030.
11、NishinoM, Giobbie-HurderA, HatabuH, et al. Incidence of programmed cell death 1 inhibitor-related pneumonitis in patients with advanced cancer: a systematic review and meta-analysis[J]. JAMA Oncol, 2016, 2(12): 1607-1616.DOI:10.1001/jamaoncol.2016.2453.
12、WangDY, SalemJE, CohenJV, et al. Fatal toxic effects associated with immune checkpoint Inhibitors: a systematic review and meta-analysis[J]. JAMA Oncol, 2018, 4(12): 1721-1728. DOI:10.1001/jamaoncol.2018.3923.
13、CappelliLC, BrahmerJR, FordePM, et al. Clinical presentation of immune checkpoint inhibitor-induced inflammatory arthritis differs by immunotherapy regimen[J]. Semin Arthritis Rheum, 2018, 48: 553-557.
14、LarkinJ, ChmielowskiB, LaoCD, et al. Neurologic serious adverse events associated with nivolumab plus ipilimumab or nivolumab alone in advanced melanoma, including a case series of encephalitis[J]. Oncologist, 2017, 22(6): 709-718. DOI:10.1634/theoncologist.2016-0487.
15、CortazarFB, MarroneKA, TroxellML, et al. Clinicopathological features of acute kidney injury associated with immune checkpoint inhibitors[J]. Kidney Int, 2016, 90(3): 638-647. DOI:10.1016/j.kint.2016.04.008.
16、BittonK, MichotJM, BarreauE, et al. Prevalence and clinical patterns of ocular complications associated with anti-PD-1/PD-L1 anticancer immunotherapy[J]. Am J Ophthalmol, 2019, 202: 109-117.DOI:10.1016/j.ajo.2019.02.012.
17、JohnsonDB, BalkoJM, ComptonML, et al. Fulminant myocarditis with combination immune checkpoint blockade[J]. N Engl J Med, 2016, 375(18): 1749-1755. DOI:10.1056/NEJMoa1609214.
18、JohnsonDH, ZobniwCM, TrinhVA, et al. Infliximab associated with faster symptom resolution compared with corticosteroids alone for the management of immune-related enterocolitis[J]. J Immunother Cancer, 2018, 6(1): 103. DOI:10.1186/s40425-018-0412-0.
19、CorriganM, HaydonG, ThompsonF, et al. Infliximab for the treatment of refractory immune-related hepatitis secondary to checkpoint inhibitors: a case report[J]. JHEP Rep, 2019, 1: 66-69.
20、Abu-SbeihH, AliFS, WangX, et al. Early introduction of selective immunosuppressive therapy associated with favorable clinical outcomes in patients with immune checkpoint inhibitor-induced colitis[J]. J Immunother Cancer, 2019, 7(1): 93. DOI:10.1186/s40425-019-0577-1.
21、MartinsF, SykiotisGP, MaillardM, et al. New therapeutic perspectives to manage refractory immune checkpoint-related toxicities[J]. Lancet Oncol, 2019, 20(1): e54-e64.DOI:10.1016/S1470-2045(18)30828-3.
22、HottingerAF, de MicheliR, GuidoV, et al. Natalizumab may control immune checkpoint inhibitor-induced limbic encephalitis[J]. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2018, 5(2): e439. DOI:10.1212/NXI.0000000000000439.
23、EsfahaniK, BuhlaigaN, ThebaultP, et al. Alemtuzumab for immune-related myocarditis due to PD-1 therapy[J]. N Engl J Med, 2019, 380(24): 2375-2376.DOI:10.1056/NEJMc1903064.
24、SalemJE, AllenbachY, VozyA, et al. Abatacept for severe immune checkpoint inhibitor-associated myocarditis[J]. N Engl J Med, 2019, 380(24): 2377-2379.DOI:10.1056/NEJMc1901677.
25、WangY, WiesnoskiDH, HelminkBA, et al. Fecal microbiota transplantation for refractory immune checkpoint inhibitor-associated colitis[J]. Nat Med, 2018, 24(12): 1804-1808. DOI:10.1038/s41591-018-0238-9.
26、SongP, ZhangL. Eltrombopag treatment for severe refractory thrombocytopenia caused by pembrolizumab[J]. Eur J Cancer, 2019, 121: 4-6.DOI:10.1016/j.ejca.2019.08.003.
27、MenziesAM, JohnsonDB, RamanujamS, et al. Anti-PD-1 therapy in patients with advanced melanoma and preexisting autoimmune disorders or major toxicity with ipilimumab[J]. Ann Oncol, 2017, 28(2): 368-376.DOI:10.1093/annonc/mdw443.
28、SimonaggioA, MichotJM, VoisinAL, et al. Evaluation of readministration of immune checkpoint inhibitors after immune-related adverse events in patients with cancer[J]. JAMA Oncol, 2019, 5(9):1310-1317.DOI:10.1001/jamaoncol.2019.1022.
29、PollackMH, BetofA, DeardenH, et al. Safety of resuming anti-PD-1 in patients with immune-related adverse events (irAEs) during combined anti-CTLA-4 and anti-PD1 in metastatic melanoma[J]. Ann Oncol, 2018, 29(1): 250-255. DOI:10.1093/annonc/mdx642.
