目前，新型生物電子領域通常以心電訊號檢測為代表的電訊號和物理訊號為主，而相比這兩種訊號，生物體內的化學訊號分子能提供更直接、更準確的健康資訊。
然而，由於化學分子種類的多樣、體液環境複雜、生物訊號分子在體液內的濃度極低等因素，檢測化學訊號的方法十分有限，現有的生物感測器平臺很難實現化學訊號的高敏感檢測。
圖丨生物感測智慧手錶的關鍵元件的擴充套件檢視（來源：Science Advances）
為解決上述問題，近期，加利福尼亞大學洛杉磯分校（UCLA）團隊研發了一種新型可穿戴生物感測器，首次直接在人體汗液中實時檢測到壓力激素皮質醇，實現了體液環境下靈敏度高於現有手段 2 個數量級。
該技術還解決了德拜長度帶來的電荷遮蔽問題，實現了分子檢測的實時、原位、免標記、高敏感、高選擇，在體液環境下突破現有的便攜皮質醇生物感測器檢測濃度極限 2 個數量級至 1 pmol/dm3（皮摩爾每升，10-12mol/dm3）。
此外，該團隊透過設計積體電路系統，將器件做成柔性感測器（智慧手錶），可透過藍芽將健康訊號實時傳輸至雲端。
圖丨相關論文（來源：Science Advances）
北京時間 1 月 6 日，相關論文以《用於無創皮質醇監測的可穿戴適體場效應電晶體感測系統》（Wearable aptamer-field-effect transistor sensingsystem for noninvasive cortisol monitoring）為題發表在Science Advances[1]。
“希望利用這種新型感測器技術，對人體更深入地理解，對疾病檢測帶來新的可能性，並幫助開發出下一代個性醫療器件。”該論文的共同第一作者、斯坦福大學化工系博士後（原 UCLA 團隊）趙傳真表示。
突破感測器在汗液中的低濃度檢測極限，對多種生物分子實現高敏感、高選擇性檢測
該團隊認為，準二維氧化物半導體電晶體因其靈敏性，可作為生物分子的監測和放大訊號的載體。
而奈米級別的電晶體，其厚度有隻有 4 奈米，具有較高的比表面積。此外，氧化物半導體表面有較多的官能團，也方便做更多的化學修飾。
但新的問題隨之而來——在不破壞和不稀釋體液的前提下，用什麼受體來捕捉生物分子，並且可以不受德拜遮蔽的影響呢？
近年來，DNA 適配體在藥物篩選和分離純化領域引起廣泛關注，被普遍認為是可人工合成的特異性靶向受體。研究人員在進行受體對比後，DNA 適配體以分子量小、容易合成分子、高選擇性優勢“勝出”。
但市場現有的 DNA 適配體穩定性不足、選擇性也不夠高，這可能會導致體內結構類似的分子被錯誤識別或者無法被識別的情況。
圖丨UCLA 保羅·魏斯（Paul Weiss）教授課題組（來源：趙傳真）
於是，該團隊找到哥倫比亞大學醫學系實驗治療學部米蘭 N 斯托亞諾維奇（Milan N Stojanović）教授合作，“創造”了一種新型 DNA 適配體序列。趙傳真表示，“我們利用系統選擇技術（SELEX），選出新的 DNA 適配體序列，對皮質醇有奈米級別的解離常數和超高的選擇性。”
以往同類的研究大部分需要其他的二次處理，比如需要加別的分子，沒有辦法原位進行檢測或敏感度不夠。
而該團隊開創性地用 DNA 適配體作為受體，利用其自身構型的變化進行生物訊號感測，並結合奈米尺度（4 奈米）的準二維氧化物半導體電晶體，實現了體內訊號的放大和傳遞[2]。
利用 DNA 和電晶體“雙層訊號”放大帶來的優勢，透過結合柔性奈米電晶體和皮質醇適配體，該團隊首次直接在汗液中測到皮質醇，並突破了在汗液中現有的便攜皮質醇生物感測器檢測極限（約 0.1 至 1nmol/dm3），實現了檢測濃度低 2 個數量級。
圖丨使用可穿戴適體場效應電晶體感測系統進行無創皮質醇生物標誌物監測（來源：Science Advances）
並且，藉助於 DNA 適配體的超高選擇性，這種感測器僅對對應的分子做響應，而對其他結構類似的分子幾乎沒有響應，甚至一些在其他電化學方法中難以區分的分子。
透過修飾不同的 DNA 適配體，該團隊對多種生物分子（例如血清素、多巴胺、葡萄糖、皮質醇等）實現了高選擇性地檢測。
“DNA 適配體相比通常使用的抗體，具有更廣泛的使用性和更高的選擇性。並且，使用成本也相對較低，可以直接進行化學合成。”趙傳真說。
透過整合柔性系統實時反饋精神狀態，有望實現對精神疾病的早期診斷和預防
皮質醇也被稱作“壓力激素”，是對精神狀態和心理健康狀態進行反饋的生物訊號分子。正如地震來臨之前會有徵兆，皮質醇的檢測有望量化人們的精神疾病和心理健康狀態，並及時提供反饋、早期診斷和早期預防。
研究人員對比了新型可穿戴生物感測器和其他實驗室分析方法（ELISA 等）在唾液和汗液中的檢測結果，驗證了該平臺檢測的準確性和可靠性。
圖丨新型可穿戴生物感測器（來源：趙傳真）
他們將奈米級別的氧化物晶體管制備在柔性的聚醯亞胺基底上，以實現更好地與人體面板貼合。並且，集成了皮質醇生物感測器、溫度感測器、微流控裝置、顯示屏以及柔性電路系統。
趙傳真表示，“透過和 UCLA 電子工程系的山姆·艾米內賈德（Sam Emaminejad）教授課題組合作，我和王博博士以及團隊一起設計了整合系統，能同時實現汗液獲取、對汗液中皮質醇的原位分析，以及將所獲取的健康資訊實時顯示在手錶、手機終端、可供讀取的雲端等。”
圖丨新型可穿戴生物感測器的生物適用性（來源：Science Advances）
為了研究在皮質醇感測器在抑鬱症、焦慮症的診斷和預防中的應用前景，該團隊還進行了兩項臨床試驗。
研究人員對受試者進行了特里爾社會壓力測試（TSST），要求他們當眾閱讀一段文字或當眾演講。在受試者準備時、演講後 15 分鐘、25 分鐘、90 分鐘四個階段，測試他們體內的皮質醇含量。
結果表明，受試者在 TSST 後 15 分鐘，體內皮質醇濃度明顯提升；在 25 分鐘到 90 分鐘後，體內皮質醇降低至測試前水平。
在另一項臨床試驗中，該團隊透過連續檢測受試者汗液中的皮質醇濃度後發現，在一天中，人體皮質醇的濃度會發生規律性波動：起床時濃度較高，睡覺前濃度較低。
“這與我們熟知的人體晝夜節律相符，也證明了該感測器能夠檢測出相關激素的晝夜節律。”趙傳真表示。
圖丨用於身體汗液分析的新型可穿戴生物感測系統（來源：Science Advances）
總的來說，該團隊證明了皮質醇可作為壓力激素，實時反應出人體的精神狀態。並且，可穿戴器件能夠實時監測相關激素狀態，從而對壓力狀態進行判斷，有望實現對人們心理健康和精神疾病（如抑鬱症、焦慮症、創傷後應激障礙、肥胖症等）的量化分析、早期預防和早期診斷。
趙傳真認為，這種新型可穿戴生物感測器對於理解基礎疾病機理和實時健康檢測具有應用價值。該生物感測技術基於不同的 DNA 適配體，從理論上來說，對所能檢測的生物分子沒有限制，是對多種生物分子通用的平臺性技術。
未來，該團隊將圍繞更低濃度、更準確、更穩定的檢測繼續研究。趙傳真希望，透過技術的不斷升級，未來可以將這種新型可穿戴生物感測器做到“毫秒級”響應。
“現在市場上已有血糖檢測感測器，我相信再此基礎上，未來五至十年會有更多的生物感測器產品陸續出現。”他說。
22 歲首次以一作身份在國際期刊發表論文，致力於研究更多樣的生物分子訊號
趙傳真具有材料、化學、化工的交叉學科背景。他本科畢業於北京理工大學材料學院，師從鍾海政教授。在大四時，就以第一作者身份在 ACS Applied Materials & Interfaces 發表了首篇論文[3]。
2015 年，他赴 UCLA 化學與生物化學系讀博，博士期間導師為保羅·魏斯（Paul Weiss）教授（ACS Nano 雜誌創始主編）和安妮·安德魯斯（Anne Andrews）教授。
在讀博期間，他曾以第一作者或共同第一作者在 Science Advances、 ACS Nano、Nano Letters 等頂尖期刊發表論文 8 篇。2021 年 1 月 ，趙傳真加入斯坦福大學化工系鮑哲南教授課題組，從事博士後研究。
圖丨趙傳真（來源：趙傳真）
始於量子點合成的生物應用，趙傳真的研究方向從怎樣讓基礎的生物器件更靈敏，到如何使奈米器件的功能在製備過程中更最佳化。在他讀博期間，魏斯和安德魯斯兩位教授經常鼓勵他“去尋找更重要的問題”。於是，他意識到，科學研究不應止於某種設計的創新，而是去將科研成果實際地影響到更多人。
因此，他更多地把精力集中在偏臨床和成果轉化方面，慢慢地找到了自己感興趣的方向——用生物感測器在體內檢測生物分子訊號。趙傳真表示，“我很享受設計、製備器件，甚至合成一些新的材料、新的分子去監測體內的生物訊號的過程，未來成立獨立實驗室，也將繼續圍繞這個方向。”
生物電子領域的發展為實現個人化的醫療模式、實時檢測人體的健康狀態提供了新的契機。
他認為，生物分子訊號是人體健康的核心，希望未來可以建立器件平臺，透過這些平臺能夠包括可植入、可穿戴器件去更好地理解、檢測人體的生物訊號分子。“柔性電子是與人體更終極的介面，因此，更柔、更小的感測器將是該領域的發展趨勢。”
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參考：
1.Bo Wang et al. Science Advances 8, eabk0967(2022).DOI：10.1126/sciadv.abk0967
2.Nako Nakatsuka et al. Science 362, 6412,319-324(2018).DOI:10.1126/science.aao6750
3.ChuanzhenZhao et al. ACS Applied Materials & Interfaces 7, 32, 17623-17629(2015).DOI:10.1021/acsami.5b05503
