相信大家對乙肝疫苗都不陌生，這是每個孩子出生時最早接種的疫苗之一，也是世界上使用最廣泛的疫苗之一。作為預防乙肝的有效武器，乙肝疫苗是亞單位疫苗的代表。與滅活疫苗和減毒疫苗不同，亞單位疫苗並不是完整的病原體，僅包含致病性細菌或病毒的某些成分（這些成分是引起人體免疫反應的主要物質），因此亞單位疫苗從本質上就不具備感染人體、造成疾病的能力。那麼，亞單位疫苗是怎麼開發出來的，效果到底好不好呢？下面就讓我們從乙肝病毒的發現開始，認識一下世界上第一支利用基因重組技術生產的亞單位疫苗——乙肝疫苗。

布隆伯格與“澳抗”的發現

乙肝病毒的發現源自一場意外。

1964年，一位從事內科學和生物化學研究的專家巴魯克·塞繆爾·布隆伯格（Baruch Samuel Blumberg）在紐約一名血友病患者的血清中發現一種異常的抗體，它能與澳大利亞原住民血清中的抗原發生反應。因為這種抗原來源於澳大利亞原住民，所以布隆伯格將其命名為“澳大利亞抗原”，簡稱“澳抗”。

布隆伯格擁有豐富的科學生涯，他不僅是病毒學家，還是美國哲學學會主席、美國國家航空航天局（NASA）天體生物學研究所首任所長。這是他1999年在加利福尼亞州參加天體生物學研討會的照片。

人口研究表明，“澳抗”在健康的美國人群中很少見，但在白血病患者中卻很普遍，因此布隆伯格懷疑白血病和這種抗原存在某種聯絡。而隨後的流行病學調查顯示，經常接受輸血的白血病患者往往會患肝炎，他們體內的“澳抗”更為常見。如此看來，“澳抗”似乎與肝炎有著更緊密的關係。

最令人信服的觀察結果來自布隆伯格對唐氏綜合徵患者的研究。這類患者的血液最初並無異常，但隨後就被檢測出含有“澳抗”，同時患者出現了肝炎的症狀，這說明“澳抗”的出現和肝炎的發作幾乎是伴隨出現的。緊接著，布隆伯格又提出一個問題：肝炎患者血清中的“澳抗”陽性率是否也更高呢？這一假設透過一系列檢驗得到了證實。

那麼，“澳抗”究竟是病毒本身，還是隻是病毒的一種成分呢？透過電子顯微鏡、動物傳播研究和其他研究、布隆伯格最終證實“澳抗”屬於乙肝病毒的一部分，“澳抗”後來被稱為乙肝病毒表面抗原（HBsAg）。

至此，人類首次發現了乙肝病毒。隨後，對血液進行“澳抗”檢測成為採血的一項重要內容，這一檢測大大降低了輸血者感染乙肝的風險。1976年，布隆伯格憑藉乙肝病毒和乙肝病毒致病機制的發現分享了諾貝爾生理學或醫學獎，他的生日7月28日也被世界衛生組織定為“世界肝炎日”。

布隆伯格對為什麼有些人比其他人更容易生病一直很感興趣，這個看似簡單的問題把他帶到了非洲的偏遠村莊和澳大利亞、北極地區，並引導他在1967年偶然發現了乙肝。“他絕對是一個充滿科學精神和智慧的冒險家。”作為布隆伯格的親密朋友和指導者，乙肝基金會主席、病毒學家蒂莫西·貝勒克（Timothy Block）這樣說。從發現乙肝病毒的整個過程可以看到，雖然這只是一個偶然事件，但布隆伯格卻展現了一名優秀科學家極強的好奇心和極為縝密的科學思維。

最早的亞單值疫苗

乙肝病毒的一個獨特之處在於：在電子顯微鏡下觀察，除了整個病毒外，在病毒攜帶者的血液中還發現了許多僅包含乙肝病毒表面抗原的球形和棒狀顆粒。在某些攜帶者的血液中，這些顆粒佔其血清蛋白總量的1％以上。科學家們立刻認識到可以透過提取這些顆粒來生產疫苗。

電子顯微鏡下的乙肝病毒顆粒（大球形顆粒、小球形顆粒和管形顆粒），大球形顆粒又稱Dane顆粒，是具有感染性的完整的HBV顆粒。

1969年，布隆伯格和同事米爾曼（Irving Millman）嘗試從含有“澳抗”的血液中製備乙肝疫苗，這種疫苗要求含有乙肝病毒表面抗原的顆粒，但不含遺傳物質核酸，無法在人體內複製，也就是我們所說的亞單位疫苗。

然而，去除包括傳染性成分在內的雜質是一個非常複雜的過程，受限於當時的生產工藝，科學家們還無法制造出合格的乙肝疫苗，因此直到十多年後乙肝疫苗才得以批次生產。

為了驗證乙肝疫苗的效力，20世紀80年代初，波蘭科學家沃爾夫·斯穆尼斯（Wolf Szmuness）及其同事組織了一系列疫苗現場試驗，試驗物件是紐約的同性戀團體。流行病學研究顯示，同性戀團體的乙肝感染率是普通人群的兩倍，而在高風險感染人群中進行臨床試驗，意味著短期內從有效的疫苗中獲益的可能性更大最終，1083名從未感染過乙肝病毒的志願者參加了此次試驗，其中549人注射的是真正的疫苗，534人注射的則是安慰劑，分組名單要等到得出結果後才揭曉。疫苗分3劑給藥：前兩次相隔1個月，第三次相隔6個月。共有93％的志願者接受了三次接種，最終資料令所有人信服。首先，疫苗的安全性得到了證實。其次，疫苗的有效性獲得了認可。注射完第二針後，96％的疫苗接種者獲得了具有保護作用的抗體（乙肝病毒表面抗體），而在安慰劑接受者中，這個數字只有2％一5％；疫苗組和安慰劑組的乙肝病毒感染人數也存在顯著差異，分別為29例和93例。

這裡可以發現亞單位疫苗有個特點，就是免疫原性不夠強，需要多次接種才能產生令人滿意的免疫應答，這也是乙肝疫苗需要接種3針，即0、1、6個月的原因。

基因技術賦能傳統疫苗

從上文可知，最早的亞單位乙肝疫苗是透過從慢性乙肝病毒感染者的血漿中收集表面抗原顆粒生產出來的，這就是第一代乙肝疫苗。為了確保殺滅血漿中其他具有感染性的物質，美國默克公司的微生物學家莫里斯·希勒曼（Maurice Hilleman）對生產流程進行了最佳化，大大提高了血源性乙肝疫苗的安全性。但隨著20世紀80年代艾滋病毒的全球流行，科學家們對血源性疫苗的安全性產生了一絲擔憂，況且製造疫苗需要從感染者的血漿中分離得到，如何進一步擴大產量成了一大難題。

所幸隨著分子生物學技術的飛速發展，乙肝疫苗不久就迎來了真正的春天。科學家們嘗試利用基因重組技術，使乙肝疫苗中的亞單位—一乙肝病毒表面抗原得以在其他生物中表達。該技術突破了製備疫苗需要人類血漿的侷限，提供了幾乎可以無限生產疫苗的潛力。也就是說，科學家們用人工合成的乙肝表面抗原代替了從感染者血漿中分離到的乙肝表面抗原，這種人造的表面抗原顆粒同樣含有對免疫應答起重要作用的抗原。就這樣，在基因工程技術的保駕護航下，乙肝疫苗升級換代，從亞單位疫苗變成了基因重組亞單位疫苗，也就是第二代乙肝疫苗。具有產量高、安全性高、易於儲存和運輸等優點。

乙肝疫苗製備過程

消滅乙肝勝利在望

基因重組乙肝疫苗大獲成功後，科學家們看到了在全世界範圍控制乙肝蔓延的希望。1992年，世界衛生組織將基因重組乙肝疫苗列入擴充套件疫苗接種計劃，並在1997年推薦所有國家將乙肝疫苗納入國家計劃免疫體系。到2004年，已有129個國家實施了此類計劃。

而從中國來看，疫苗對我國乙肝防控起到了決定性作用。自1992年我國衛生部將乙肝疫苗納入計劃免疫管理後，我國一般人群的乙肝表面抗原陽性率由1992年的9.75％降至2006年的7.18％，再降至2020年的5％左右。

如何定義乙肝高、中、低流行地區？

世界衛生組織把乙肝病毒感染率超過8％的國家或地區定義為高流行地區，把感染率小於2％的國家或地區定義為低流行地區，感染率在2％一8％的國家或地區定義為中流行地區。我國目前已由乙肝高流行地區水平降至中流行地區水平。

2020年世界肝炎日的主題是“沒有肝炎的未來”，重點是在母親和新生兒中預防乙肝

乙肝疫苗在兒童預防這一源頭上所作出的貢獻尤為突出。在2006年，我國5歲以下兒童乙肝病毒攜帶率就已達到0.96％，到了2014年，進一步降至0.32％。這一年，世界衛生組織為中國頒獎，以表彰中國在乙肝疫苗的推廣和控制乙肝病毒傳播方面所作出的努力。國外有專家認為：“這個成果是21世紀全球公共衛生最偉大的成就之一。”

目前，在我國的計劃免疫程式中，乙肝疫苗和卡介苗是每一個剛出生的健康嬰兒需要最先接種的疫苗。

從乙肝疫苗的進化史中可以發現，疫苗的研製也是在不斷進化和完善的，“沒有最好，只有更好”，更完美的疫苗或許永遠是下一款。以苛刻的眼光來評判，重組乙肝疫苗也並非十全十美，其中最大的缺點是免疫原性還不夠強，有一小部分人在接種後不能產生保護性抗體，需要重新接種。但我們無須等到最完美的疫苗出現再進行接種，就像世界衛生組織和各國衛生部門所公認的那樣，現有的重組乙肝疫苗已經足夠優秀，目前並沒有計劃用新的疫苗來代替它。