“細菌雄激素合成可以支援 CRPC 進展”
睪丸雄激素會促進晚期前列腺癌的生長，因此，透過雄激素剝奪療法 (ADT) 降低睪丸雄激素的水平可用於前列腺癌的治療。然而，雖然最初在 ADT 後經歷了有利的治療反應，但許多患者隨後產生了耐藥性，導致以去勢抵抗性前列腺癌 (CRPC) 形式的腫瘤進展。過去已有幾種與這種抗性相關的機制被提出，包括雄激素受體 (AR) 基因的擴增和 AR 蛋白的過度表達。現在，一項新研究提出了一種獨特的非遺傳抗性模式，即由腸道微生物群介導的 CRPC。
當前的研究表明，腸道中的共生細菌與前列腺癌生長之間的聯絡是相關的。為了建立這種關聯的機制基礎，Pernigoni 等人利用兩種不同的 CRPC 小鼠模型，其中腸道微生物群已透過抗生素混合物 (ABX) 消融。模擬人類 CRPC 的 ADT，TRAMP-C1 同種異體移植小鼠和 Ptenpc-/- 小鼠接受了手術去勢 (CTX)，這導致了去勢敏感期，在該期中，由於缺乏雄激素，腫瘤體積減小，然後出現去勢抵抗性腫瘤開始再次生長的階段。在兩種小鼠模型中，與假手術對照小鼠相比，腸道微生物群的消耗足以減少腫瘤體積，而在 TRAMP-C1 CTX 小鼠的情況下，可增加存活率。這種對腫瘤生長的影響是由於腫瘤細胞增殖的減少而不是細胞凋亡水平的增加。
作者推斷，小鼠腸道微生物群的生態失調可能是 CTX 後前列腺腫瘤進展的原因。為了研究這種可能性，對來自 Ptenpc-/- CTX 和假手術小鼠的糞便 DNA 進行了宏基因組測序。這揭示了兩個小鼠組之間腸道微生物群特定物種的丰度存在差異，即 Ptenpc-/- CTX 小鼠中兩種細菌物種（Ruminococcus gnavus 和 Bacteroides acidifaciens）的水平增加。重要的是，作者能夠透過全身和區域性免疫反應排除腸道微生物群組成的變化，因為 ABX 治療免疫缺陷 TRAMP-C1 CTX 小鼠也導致腫瘤體積減少。此外，腸道微生物群在 CRPC 生長中的功能作用可以透過糞便微生物群移植 (FMT) 進行驗證。將患有 CRPC 的小鼠的糞便注射到缺乏腸道微生物群的 TRAMP-C1 CTX 小鼠中，會導致受體中 CRPC 的發展更快，而來自野生型小鼠的糞便將腫瘤生長限制在單獨使用 ABX 治療觀察到的水平。
腸道微生物群的代謝活動對於維持宿主體內平衡和健康至關重要，因此作者假設 CTX 後腸道微生物群的改變可能會影響宿主的代謝組。 Ptenpc-/- CTX 小鼠血清的代謝組學研究表明，在微生物耗盡的條件下，與具有完整腸道微生物群的 Ptenpc-/- CTX 小鼠相比，迴圈雄激素、睪酮和脫氫表雄酮 (DHEA) 的水平降低.這表明在攜帶 CRPC 的小鼠中富集的某些細菌物種可能具有產生雄激素類固醇的代謝能力。體外篩選一組已知存在於腸道中的 10 種共生細菌物種，因為它們能夠將雄激素生物合成途徑的代謝物轉化為雄激素衍生物，包括睪酮和 DHEA，結果表明只有 R. gnavus 和 B. acidifaciens 能夠執行這種型別代謝（以及先前公認的 Clostridium scindens）。
值得注意的是，對激素敏感性前列腺癌 (HSPC) 和轉移性 CRPC 患者的直腸拭子的宏基因組分析表明，這兩個患者組的腸道微生物群中的細菌種類不同，CRPC 患者中富含 33 種細菌，包括瘤胃球菌屬和擬桿菌屬HSPC 患者中富集的 10 個物種，包括普雷沃氏菌屬的 4 個物種。重要的是，從 CRPC 患者中分離出的一種特殊瘤胃球菌能夠產生雄激素類固醇。
這項研究提供的證據表明，共生細菌雄激素合成可以支援 CRPC 進展，可能是透過 AR 訊號傳導。然而，負責這種雄激素生物合成的細菌酶的身份目前仍然未知。
參考文獻
Original article：Pernigoni, N. et al. Commensal bacteria promote endocrine resistance in prostate cancer through androgen biosynthesis. Science 374, 216–224 (2021)
