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骨關節炎（OA）是一種慢性、衰弱性疾病，以關節疼痛、僵硬和功能喪失為特徵。膝關節是OA最常見的發病部位，全球約有2.63億患者。OA病理機制複雜，其評估和治療均存在挑戰。目前OA治療方案仍然有限，主要包括非甾體抗炎藥（NSAIDs）和阿片類藥物（不太推薦），這些藥物療效有限並且具有副作用，因此最佳化現有治療，探討新型治療勢在必行。
本文結合國內專家共識和國外最新綜述，探討OA的現有治療選擇、其他風溼疾病藥物在OA中的應用，以及OA領域的新藥進展，希望幫助臨床醫生更全面地瞭解OA藥物治療進展。
OA的現有治療
《骨關節炎臨床藥物治療專家共識（2021）》根據用藥方式，將OA治療藥物分為以下幾類：區域性外用藥、口服藥、肛門栓劑、肌內注射藥、靜脈注射藥和關節腔內注射藥等。
1.區域性外用藥
區域性外用藥具有區域性濃度高、系統暴露量少、全身不良反應少等優勢，適用於輕度、高齡或合併基礎疾病較多的患者，或對口服藥有胃腸道反應的患者。OA區域性外用藥包括外用NSAIDs、外用辣椒鹼等非NSAIDs搽劑、中藥膏劑、芬太尼透皮貼劑等外用麻醉劑。在所有外用鎮痛藥中，外用NSAIDs的療效最顯著。常用外用NSAIDs的用法用量如圖表1。
表1 外用NSAIDs治療OA用法用量
2.口服藥
口服NSAIDs是目前控制OA相關症狀的首選藥物，具有抗炎、解熱、鎮痛、緩解區域性骨贅刺激引起的炎症症狀，減輕關節腫脹等療效，用於症狀性OA（表2）。
表2 口服NSAIDs治療OA用法用量
除了口服NSAIDs，OA口服治療藥物還包括對乙醯氨基酚、阿片類藥物、雙醋瑞因和氨基葡萄糖，以及抗骨質疏鬆和抗焦慮藥物等。
不過對乙醯氨基酚僅對輕、中度OA所致疼痛有效；阿片類藥物適用於對NSAIDs有禁忌或無效者，但由於其不良反應和致癮發生率相對較高，2019年國際骨關節炎研究協會發布的骨關節炎指南中強烈反對在OA疼痛管理中應用口服或外用阿片類藥物。國內OA診療指出，不推薦使用強阿片類藥物進行OA鎮痛管理，謹慎使用曲馬多等弱阿片類藥物鎮痛。
3.肛門栓劑
肛門栓劑具有吸收快、起效快的特點，用於不便口服藥物的患者。
4.肌內注射藥
肌內注射藥用於不宜或不能靜脈注射及其他治療無效的患者，要求較皮下注射更迅速產生療效及注射刺激性較強或藥量較大的藥物時。常用的藥物有阿片類藥物（鹽酸布桂嗪、曲馬多）等。
5.靜脈注射藥
靜脈注射藥具有起效快、調整劑量方便的優點，但作用強且難於逆轉，可能存在較大風險，應遵循能口服就不注射的原則，用於不便口服藥物及其他方式藥物治療無效的患者。常用的藥物有NSAIDs（如帕瑞昔布鈉，表3）、氟比洛芬酯、阿片類藥物等。
表3 靜脈注射NSAIDs治療OA用法用量
6.關節腔內注射藥
關節腔內注射藥可有效緩解疼痛，改善關節功能。但該方法是侵入性治療，可能增加感染的風險。常用的藥物有糖皮質激素、醫用幾丁糖、玻璃酸鈉等。
7.其他治療
除了上述提到的6類藥物，OA治療措施還包括富血小板血漿、IL-1受體拮抗劑、間充質幹細胞等，但是這些治療的療效及安全性有待進一步驗證。
現有藥物在OA中的新應用
除了NSAIDs等OA常用治療藥物之外，一些其他風溼疾病治療藥物也在嘗試用於治療OA，例如糖皮質激素（以下簡稱激素）、羥氯喹、甲氨蝶呤、秋水仙鹼和雙膦酸鹽等，但具體療效很有限甚至無效。
研究中，激素可有效緩解OA患者的手指疼痛，但減停激素後，療效難以維持；羥氯喹、雙膦酸鹽對OA的症狀和結構損傷無效；甲氨蝶呤對OA的疼痛症狀有效，但也有研究顯示甲氨蝶呤治療無效；秋水仙鹼對手部OA的疼痛症狀無效。動物模型顯示，IL-6抑制劑有助於減少軟骨損傷和減輕疼痛，但隨機對照研究中，沒有觀察到IL-6抑制劑有上述作用。
作用於新途徑的OA治療藥物
在有症狀的膝關節和髖關節OA中，調節外周痛覺傳導通路是一種有潛力的治療策略。IL-1b在髖部和膝關節OA中作為治療靶點的作用尚待進一步考慮。
1.調節外周痛覺傳導通路
針對OA疼痛相關外周痛覺途徑的藥物越來越受到的關注。神經生長因子（NGF）是一種神經營養因子，在組織損傷或炎症後能使周圍感受器敏感。Tanezumab和fasinumab是抗NGF單克隆抗體，透過阻止NGF與受體結合，從而減輕疼痛。
Tanezumab
研究表明，tanezumab靜脈注射（2.5mg、5mg和10mg）在改善疼痛、肢體功能和患者整體評估方面優於安慰劑。最近的一項研究納入對標準鎮痛治療無效或不耐受的患者，結果同樣顯示有效。
早期3期研究表明，與NSAIDs（塞來昔布100mg和萘普生500mg）相比，tanezumab 5mg和10mg單藥治療的鎮痛效果更好。另一項3期研究探討了tanezumab 2.5mg和5mg與NSAIDs（萘普生500mg和塞來昔布100mg）的療效對比，發現tanezumab 5mg與NSAIDs相比，在第16周顯著改善疼痛和肢體功能（但不改善患者整體評估）。Tanezumab 2.5mg在16周時並不優於非甾體抗炎藥，56周時兩種劑量tanezumab的療效均不優於NSAIDs。
Tanezumab與一些不良反應有關，關節痛最常見，其他不良反應包括感覺異常、頭痛和外周神經病變等。
Fasinumab
Fasinumab正在開展2b/3期隨機對照研究。對鎮痛藥應答不佳或不耐受的中重度OA患者，每4周分別接受fasinumab（1mg、3mg、6mg、9mg）或安慰劑。在第16周，與安慰劑相比，所有劑量的fasinumab在疼痛、肢體功能和患者整體評估方面均顯著改善。上述改善與劑量高低無明顯相關性，但低劑量會減少關節病的發生。
2.咪唑啉受體激動劑
咪唑啉-2（I2）受體存在於中樞和外周神經系統，被認為與疼痛調控相關，因此可作為新型鎮痛藥的潛在靶點。CR4056是I2特異性配體，在214名膝關節OA患者中進行了雙盲、安慰劑對照的RCT研究。經14天的治療，僅男性患者的疼痛症狀顯著改善。
3.細胞因子抑制劑
IL-1抑制劑在OA中的療效不確切。例如阿那白滯素無法有效緩解患者疼痛；靶向IL-1a和IL-1b的lutikizumab，與安慰劑相比，lutikizumab100mg可有效改善疼痛，但25mg或200mg均無效。其也未能減緩軟骨損傷或減少滑膜炎的發生。
根據CANTOS試驗的資料，IL-1b抑制劑canakinumab似乎具有保護心血管的作用，並且可能減少關節置換術和OA相關不良事件的發生。
4.其他新藥
此外，OA領域尚待驗證的藥物包括Sprifermin（重組人成纖維細胞生長因子）、TPX-100、MIV-711（抑制組織蛋白酶K）、SM04690（抑制Wnt訊號通路）等。這些藥物均顯示出一定治療潛力，但其療效和安全性仍有待更多驗證。
參考文獻：
1.Ghouri A, Quicke JG, Conaghan PG. New developments in osteoarthritis pharmacological therapies. Rheumatology (Oxford). 2021 Dec 24;60(Supplement_6):vi1-vi11. doi: 10.1093/rheumatology/keab679.
2. 中華醫學會運動醫療分會,中國醫師協會骨科醫師分會運動醫學學組,中國醫師協會骨科醫師分會關節鏡學組. 骨關節炎臨床藥物治療專家共識[J]. 中國醫學前沿雜誌（電子版）,2021(7). DOI:10.12037/YXQY.2021.07-07.
