一線維持治療在晚期卵巢癌全程管理中的地位舉足輕重。對完成初始治療達完全緩解（CR）的患者，給予規範的一線維持治療，是推遲復發、改善生存和預後的關鍵。近年來，多項高質量循證醫學研究已證實PARP抑制劑一線維持治療晚期卵巢癌患者的顯著療效，其已成為卵巢癌患者一線維持治療的最佳選擇[1]。那麼對於BRCA陰性，初始腫瘤細胞減滅術（PDS）後達R0，輔助化療達CR的Ⅲc期卵巢癌患者，如何選擇一線維持治療藥物？是否可啟動尼拉帕利的一線維持治療？尼拉帕利規範化維持治療的療效及安全性如何？如下病例將分享尼拉帕利規範化、個體化一線維持治療經驗。
韓海瓊 教授
山西省腫瘤醫院
山西省腫瘤醫院婦二科主任醫師
中國婦幼保健協會婦幼微創專業委員會青年委員
中國抗癌協會會員
CSCO會員
中國抗癌協會腫瘤標誌專業委員會專業委員
山西省醫師協會婦產科分會陰道鏡與宮頸病變學組委員會常務委員
山西省醫學會婦科腫瘤專業委員會委員
山西省中西醫結合學會第二屆婦科專業委員會委員
山西省抗癌協會婦科腫瘤專業委員會委員
山西省抗癌協會加速康復外科（ERAS）專業委員會委員
山西省醫師協會會員
山西省女醫師協會婦產科專業委員會委員
01 病例回顧
基本資料
患者，女性，確診為卵巢癌的年齡為57歲。既往因車禍外傷行脾切除術，因“膽囊結石”行膽囊切除術。否認家族惡性腫瘤史。
治療經過
第一階段：初始腫瘤細胞減滅術+術後化療
患者於2019年11月6日無明顯誘因下出現腹部疼痛不適，疼痛呈針刺樣，可耐受，持續1個月，於2019年11月26日外院檢查，CT提示“考慮卵巢癌合併大網膜轉移可能”，CA125 110 U /ml，HE4 131.40 pmol/L。遂至我院就診。
專科查體：外陰、陰道、宮頸未及明顯異常，子宮大小約5 cm×4 cm，右附件區可及囊實性腫物，約10 cm×8 cm，活動度差，肛診可及附件區腫物。腹部CT：右側附件區見囊實性混雜密度腫塊影，增強掃描實性部分中度強化，囊性部分強化不明顯，大網膜結節狀增厚，考慮卵巢癌並大網膜轉移可能，無腹水，腹膜後未見腫大淋巴結。右附件區彩超顯示範圍約9.11 cm×3.87 cm，囊實性佔位，邊界清，囊性區範圍4.06 cm×4.06 cm，實性區範圍約4.55 cm×2.91 cm，實性區回聲紊亂、不均勻，CDFI檢測實性區可見點狀血流訊號，右附件區囊實性佔位。胸部CT、胃鏡、腸鏡未見明顯異常。腫瘤標誌物提示CA125 126.03 U/ml，HE4 102.82 pmol/L。
初步診斷：盆腔腫物，卵巢癌可能；脾切除術後、膽囊切除術後。
Suidan CT評分為0分，患者於2019年12月11日行PDS（全子宮+雙附件+大網膜切除+腹主動脈淋巴結切除+盆腔淋巴結清掃術）。術中所見：盆腹腔無明顯腹水，上腹部、腹膜、腸管光滑，大網膜可及4cm的實性結節，闌尾未見異常，盆腔囊實性腫物坐於子宮後方、充滿道格拉斯窩，腫物來源於右附件，包膜不完整，約12 cm×10 cm，前方與子宮後壁粘連，子宮大小約5 cm×4 cm，左卵巢約4 cm×2 cm，左附件表面有小結節，腹主動脈旁、盆腔淋巴結未觸及明顯增大。術後剖視：腫物內為糟脆實性組織。術後達R0。術後病理：（左、右）卵巢符合高級別漿液性癌，癌組織累及右輸卵管、子宮、宮頸、陰道殘端表層漿膜層，大網膜組織癌組織浸潤，淋巴結陰性。免疫組化結果：ER（約80%+++），PR（-），Vimentin（-），p53（突變型+），Ki67（約70%+），p16（+），Pax-8（+），WT-1（+）。
最終診斷：雙卵巢高級別漿液性癌Ⅲc期，脾切除術後、膽囊切除術後。
術後自2019年12月20日至2020年5月13日行紫杉醇+卡鉑方案化療6個週期，複查腫瘤標誌物：CA125 10.98 U/ml，HE4 78.51 pmol/L。複查CT未見明顯異常。RECIST評估達CR。
第二階段：PARP抑制劑一線維持治療
患者術後行基因檢測，結果顯示gBRCA1/2陰性，未行HRD檢測。考慮患者基線體重為72 kg；基線血小板計數：132×109/L，故自2020年6月16日起口服尼拉帕利200 mg QD維持治療，至今已逾18個月。治療期間CA125、HE4均在正常範圍內（圖1、圖2），血常規（血小板、中性粒細胞、血紅蛋白）均在正常範圍內，不良反應較輕且可控，未出現3/4級不良事件（AEs），生活質量良好。2019年8月11日婦科彩超、2021年4月13日腹部CT及婦科彩超、2021年7月13日婦科彩超、2021年12月16日婦科彩超均未見確切腫瘤殘留及復發徵象。
圖1. 維持治療期間CA125變化情況
圖2. 維持治療期間HE4變化情況
病例總結
患者無明顯誘因出現腹部針刺樣疼痛1個月，查腹部CT提示卵巢癌合併大網膜轉移可能，CA125 110 U/ml，遂來院就診，綜合各項檢驗、檢查結果考慮為卵巢癌。治療先行PDS，術後達R0，術後診斷：雙卵巢高級別漿液性癌Ⅲc期。術後行紫杉醇+卡鉑方案化療6個週期，CA125降至正常，RECIST評估達CR，其後患者基因檢測為BRCA陰性。2020年6月16日起口服尼拉帕利，維持治療至今已逾18個月，期間CA125、HE4均在正常範圍內，血常規在正常範圍內，未出現3/4級AEs，生活質量良好。複查CT及彩超均未見確切腫瘤殘留及復發徵象。
03 專家點評
孫立新 教授
山西省腫瘤醫院
山西省腫瘤醫院婦科主任
二級教授、碩士生導師
中華醫學會婦瘤專委會委員
中國抗癌協會婦瘤專委會委員
中國臨床腫瘤學會（csco）婦科腫瘤專委會委員
山西省醫學會婦瘤專委會主任委員
山西省醫學會婦產科專委會常委
山西省醫師協會婦產科分會副會長
山西省抗癌協會婦瘤專委會副主任委員
專家點評
手術、化療、維持治療已成為卵巢癌治療的三駕馬車，三者的有效結合構成的全程管理模式使卵巢癌的治療邁入了精準治療時代。初治卵巢癌在經過評估考慮可以達到滿意減瘤的患者，可以選擇PDS[2]。在滿意的腫瘤細胞減滅術後，患者通常需接受6個週期化療，紫杉醇聯合卡鉑仍是上皮性卵巢癌一線化療的標準方案和首選方案[3]。本例患者入院後經充分評估，選擇PDS，手術達到R0水平，術後化療後評估達CR，且基因檢測為陰性。那麼，本例患者在一線維持治療藥物選擇時應如何制定個體化方案值得臨床醫生進一步思考。
PARP抑制劑的問世改變了卵巢癌維持治療的格局，PARP抑制劑維持治療的使用顯著推遲了患者復發時間，延長了無進展生存期（PFS）。目前多項臨床研究已經證實，對於新診斷的Ⅱ～Ⅳ期上皮性卵巢癌患者，在手術和含鉑化療後達到CR或部分緩解（PR），給予PARP抑制劑維持治療可帶來臨床獲益[2]。而PRIMA研究首次突破了BRCA狀態的限制，研究納入了具有高復發風險的患者且不考慮生物標誌物狀態[4]，研究結果顯示，尼拉帕利一線維持治療在總人群中較安慰劑組降低了38%的疾病進展或死亡風險（中位PFS分別為13.8個月和8.2個月，HR 0.62，95%CI 0.50~0.76）。而且，在該研究中不同的生物標誌物亞組分析結果顯示，尼拉帕利維持治療均可以帶來不同程度的獲益。而且全人群的臨床獲益為更多卵巢癌患者帶來了生存希望。因此，包括美國國立綜合癌症網路（NCCN）等國內外權威指南已將尼拉帕利推薦用於初始化療中未加用貝伐珠單抗全人群一線維持治療。
近日，尼拉帕利用於含鉑化療應答的中國晚期卵巢癌患者一線維持治療的多中心Ⅲ期臨床研究PRIME亦取得了陽性結果[5]。研究證實了對於新診斷的中國卵巢癌患者（無論BRCA/HRD狀態如何），在接受含鉑化療產生應答後，應用尼拉帕利一線維持治療可以顯著延長患者的PFS。需要強調的是，該研究納入了Ⅲ期患者術後達到R0的人群，填補了PRIMA研究對於這部分患者的證據空白。
結合本例患者，雙卵巢高級別漿液性癌Ⅲc期在PDS後達R0、含鉑化療後達CR，且BRCA陰性，因此為患者選擇了尼拉帕利作為一線維持治療方案，再結合其基線體重和血小板計數，推薦200 mg QD作為維持治療的劑量。維持治療期間，定期隨訪患者，密切關注血常規變化。在18個月的規範化一線維持治療期間，患者的腫瘤標誌物、血常規均在正常範圍內，不良反應較輕且可控，未發生3級以上AEs，生活質量良好，複查影像學亦未見腫瘤復發徵象。
綜上所述，精準的手術、規範的化療以及循證的維持治療為這例患者提供了規範化、個體化的治療策略，透過加強患者教育、定期隨訪實現了卵巢癌的全程管理模式，最終轉化為患者的臨床獲益。希望透過本例患者的臨床診療分享能帶來卵巢癌規範化、個體化全程管理的啟發和思路，從而實現更廣泛人群的生存獲益。
參考文獻
[1] 中國抗癌協會婦科腫瘤專業委員會.中國卵巢上皮性癌維持治療指南（2021年版）[J].中國實用婦科與產科雜誌.2021,37(6):640-648.
[2] 盧淮武,許妙純,張鈺豪,等.《2021 NCCN卵巢癌包括輸卵管癌及原發性腹膜癌臨床實踐指南（第1版）》解讀[J].中國實用婦科與產科雜誌,2021,37(4):457-466.
[3] 中國抗癌協會婦科腫瘤專業委員會.卵巢惡性腫瘤診斷與治療指南（第四版）[J].中國實用婦科與產科雜誌.2018,34(7):739-749.
[4] Gonzalez-Martin A,Pothuri B,Vergote I,et al.Niraparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer.N Engl J Med.2019;381(25):2391–2402.
[5] http://www.zailaboratory.com/ch/pressnews/info.aspx?itemid=963&lcid=87
