（*以下文中提及侖伐替尼特指樂衛瑪）
編者按：在過去的2021年中，肝癌系統治療領域有一攬子重磅研究成果公佈，中國晚期肝癌患者的系統治療選擇中又增加了不少新的免疫聯合治療方案。此外，肝癌的（新）輔助治療、轉化治療領域的突破也呈現百花齊放的喜人形式。在翻開嶄新的2022年之際，復旦大學附屬中山醫院高強教授將在本期“博聞強記聊愈肝”欄目中與大家總結2021年肝癌系統治療進展。
近年來，腫瘤治療領域突飛猛進，各種創新性的靶向、免疫及其組合治療方案的不斷湧現。在中國，肝細胞癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）負擔很高，患者總體預後不良。令人欣慰的是，系統治療在HCC治療領域的這3年間大放異彩，為肝癌患者提供了更多的治療選擇和更長的生存獲益。筆者將2021年HCC系統治療的重磅研究成果進行解讀。
系統治療：晚期/不可切除肝癌的一線治療研究進展
2021年ASCO GI大會公佈了 IMbrave150全球多中心Ⅲ期研究的總生存期（OS）的更新資料[1]，並對中國患者人群、Vp4型門靜脈癌栓患者[2]進行了亞組分析。阿替利珠單抗+貝伐珠單抗（“T+A”方案）組顯著優於索拉非尼組：中位OS分別為19.2月vs13.4月，中位無進展生存期（PFS）為6.9月vs 4.3月，客觀緩解率（ORR）為30% vs 11%（RECIST1.1標準）。“T+A”組疾病控制率（DCR）為74%，中位疾病控制時間達18.1月。在194例中國患者人群中，中位OS為24.0月vs 11.4月，顯著降低中國患者47%的死亡風險。在Vp4型門靜脈癌栓患者進行亞組（48例/25例）分析：中位OS為7.6月vs 5.5月；中位PFS為5.4月vs 2.8月， ORR為23% vs 13%，故“T+A”組優於索拉非尼的益處與意向治療分析患者一致[2]。在2021年ESMO年會上IMbrave150研究公佈無大血管侵犯或肝外擴散的患者進行了亞組（72例/39例）分析資料[3]：中位OS分別為24.6個月 vs 18.1個月，中位PFS時間9.6個月vs 8.3個月）。2021年7月在Lancet Oncol[4]發表了IMbrave150研究中“T+A”組在患者報告的生活質量、功能和疾病症狀方面具有臨床意義的益處，加強了聯合治療相對於索拉非尼在不可切除HCC患者中的積極獲益風險特徵。“T+A”組和索拉非尼組的3-4級治療相關不良事件（TEAE）率為43% vs 46%，安全性和耐受性與已知的單藥治療的安全性一致。2021年我國原發性肝癌診療規範[5]以1B類證據將“T+A”方案用於既往未接受過全身系統性治療的不可切除肝癌病人。
2021年7月發表於Lancet Oncol上的ORIENT-32研究[6]顯示，信迪利單抗-貝伐珠單抗生物類似藥（”雙達“方案）組顯著優於索拉非尼組：中位隨訪時間為10.0個月，中位PFS為4.6月vs2.8月， OS差異顯著（未達到 vs 10.4個月）。“雙達”方案組死亡風險下降43%，疾病進展風險下降44%。“雙達”方案安全性也較好。在2021年我國原發性肝癌診療規範中，“雙達”方案也以1B類證據批准用於既往未接受過系統抗腫瘤治療的不可切除或轉移性肝癌的一線治療[5]。
2021年10月15日，阿斯利康官網上公佈了肝癌一線治療領域備受關注的HIMALAYA研究的OS結果：度伐利尤單抗（Durvalumab,D）聯合CTLA-4單抗Tremelimumab（T）對比索拉非尼一線治療不可切除HCC的療效和安全性的全球多中心Ⅲ期臨床研究。332例經索拉非尼治療進展或不耐受/拒絕索拉非尼治療的既往未接受過免疫檢查點抑制劑治療的患者，隨機分為4組：T300+D組、單藥D組、單藥T組和T75+D組。所有治療組患者中均觀察到臨床獲益，其中T300+D組優勢最明顯，中位OS 18.73月，ORR為24%。T300+D組緩解持續時間（mDOR）尚未達到，其餘3組mDOR均超過了11.0月。雙免疫方案顯著延長患者的OS，並沒有增加嚴重的肝毒性。此外，度伐利尤單抗單藥治療的OS也不遜於索拉非尼單藥治療，比索拉非尼具有更好的耐受性，為晚期肝癌的一線治療提供了新的選擇。
2021年ASCO大會公佈了KEYNOTE-224[8]佇列2的更新結果，結果示ORR為16%，中位DOR未達到。最佳總體緩解為：0例完全緩解(CR)、8例部分緩解（PR）(16%)，DCR為57%。中位疾病進展時間（TTP）為4.0月，中位PFS 4.0月，中位OS 17.0月，12個月PFS率24%，OS率58%。佇列2的更新結果繼續顯示帕博利珠單抗持久的抗腫瘤活性、有前景的OS和可管理的安全性，這項研究為以帕博利珠單抗-based方案治療HCC提供了有力支援。
2021年12月發表在Lancet Oncol上的CheckMate 459[9]研究是目前唯一已完成的免疫抑制劑單藥對比索拉非尼的III期臨床研究，免疫抑制劑單藥療效有限。中位OS分別為16.4月 vs 14.7月（P= 0.075），由於OS差異未達到預先設定的統計學顯著性閾值（HR 0.84，P= 0.0419），故與索拉非尼相比，一線納武利尤單抗治療並未顯著改善總生存期，但在晚期肝細胞癌患者中仍能觀察到其臨床抗腫瘤活性和良好的安全性。
2021年ESMO Asia會議上公佈了COSMIC-312[10]研究結果，卡博替尼聯合阿替利珠單抗對比索拉非尼一線治療晚期肝癌，中位OS分別為15.4月 vs 15.5月，中位PFS為6.8月 vs 4.2月。完整劑量的卡博替尼單藥對比索拉非尼臨界地延長患者PFS，中位PFS為5.8月 vs 4.3月，但該結果未能達到預設的中期分析的統計學差異。安全性方面，G3-5 TRAE在聯合治療組為53%，而完整劑量的卡博替尼單藥組為55%，索拉非尼組則為33%。COSMIC-312研究的最終OS分析將在2022年初進行。卡博替尼聯合阿替利珠單抗顯著改善肝癌患者PFS，這提示卡博替尼聯合阿替利珠單抗是能降低晚期肝癌患者疾病進展或死亡風險的治療。
2021年ASCO大會和ESMO大會分別公佈了康方生物自主研發的PD-1/CTLA-4 雙特異性抗體（KN046[11]和AK104[12]）聯合侖伐替尼（樂衛瑪）用於晚期肝癌的一線研究。KN046研究共入組25例患者，可腫瘤評估的患者21例， 依照RECIST v1.1標準，ORR和DCR分別為57%和95%（RECIST v1.1），依據mRECIST標準， ORR和DCR分別為76.2%和95%，TEAE率為64%，≥3級TEAE率為20%。AK104研究入組30例患者，18例可評估抗腫瘤效應，ORR為44.4%（8/18），DCR為77.8%（8例PR、6例SD），中位PFS未達到。安全性方面，≥3級TEAE率為26.7%。
系統治療-晚期/不可切除肝癌的二線治療研究進展
2021年ESMO WCGI大會公佈了RATIONALE 208[13]的研究結果，替雷利珠單抗展現了令人鼓舞且持久的臨床療效和生存獲益：中位PSF 2.7月，中位OS 13.2月，其中接受過一線和二線及以上治療患者的中位生存時間分別為13.8月和12.4月。總人群ORR為13.3%，其中接受過一線和二線及以上治療患者的ORR分別為13.8%和12.6%。基於以上研究結果，替雷利珠單抗在2021年原發性肝癌診療規範中以1B類證據被批准用於至少經過一次全身抗腫瘤治療的肝癌病人的治療。2021年11月5日替雷利珠單抗作為肝癌二線治療適應症在國內上市。
2021年7月在Lancet Gastroenterol Hepatol發表了AHELP研究結果[14]，阿帕替尼用於中國晚期癌患者二線治療中，與安慰劑組相比，阿帕替尼中位OS為8.7月 vs 6.8月，中位PFS為4.5月 vs 1.9月，ORR為10.7% vs 1.5%，TRAEs發生率為97.3% vs 70.8%。與安慰劑相比，阿帕替尼顯著延長二線或以上晚期肝癌病人的中位生存時間，死亡風險降低21.5%, 疾病進展風險下降52.9%。基於AHELP前期研究結果，2020年12月31日，阿帕替尼被NMPA批准單藥用於既往接受過至少一線系統性抗腫瘤治療後失敗或不可耐受的晚期肝癌病人，並以IB類證據被2021年原發性肝癌診療規範推薦。
系統治療-薪輔助/轉化治療
2021年ASCO大會上，一項新輔助研究顯示在15例臨界可切除的肝癌患者接受卡博替尼聯合納武單抗治療[15]，其中 14 例完成了藥物治療和手術評估。12 例接受了 R0 切除，其中 5 例出現了主要病理緩解（MPR）或病理學完全緩解（pCR）。中位隨訪 1 年後，這 5 例中的 4 例患者未出現復發。
2021年ASCO會議報道了新輔助FOLFOX肝動脈灌注化療（HAIC）可改善超米蘭標準的可切除BCLC A/B期HCC的預後[16] ，新輔助治療組的 OS 優於直接手術組，兩組的1-、2-、3-年生存率分別為 92.9%、78.6% 和 63.5% vs 79.5%、62.0% 和 46.3%。1年PFS分別為50.4%和42.8%。而手術後無復發生存率RFS 則沒有統計學差異（P=0.385），1 年RFS分別為47.3% 和 42.8%。新輔助肝動脈灌注化療可以明顯降低腫瘤負荷，ORR為63.6%，部分患者達到完全緩解（CR），術後病理證實pCR率為10.1%。隨訪3年OS率為63.5% vs 46.3%；術後存在病理微血管侵犯的比例為11% vs 39%。
2021年ASCO大會報道了一項評估“雙艾”方案用於可切除HCC圍手術期治療的有效性與安全性的單中心（江蘇省人民醫院）、單臂、前瞻性、Ⅱ期臨床研究[17]，基於RECIST 1.1和mRECIST評估的ORR分別為3/18（16.7%）和8/18（44.4%），MPR為29.4%。探索性分析顯示，與無應答組相比，應答組活檢病變組織中CXCL10和CXCL11的表達較高，而MS4A4A的表達較低，提示CXCL10、CXCL11和MS4A4A可能作為預測“雙艾”方案治療HCC患者病理緩解的潛在標記物。
2021年ASCO會議報道了一項侖伐替尼（樂衛瑪）聯合PD-1抑制劑用於不可切除肝細胞癌轉化治療的可行性開放標籤、非隨機的Ⅳ期研究[19]，在49例可評價患者中，轉化率為51.0%， 接受轉化根治性切除術率30.6%（15例/49例）。中位隨訪時間為271天，ORR為53.1%，DCR為69.4%（34/49），15例接受手術的患者的中位RFS和中位OS均未達到，1年OS率為74.1%，1年RFS率為61.1%，TRAE率46.9%（23/49），其中≥3級TRAE率為6.1%。生物標誌物探索性分析顯示，應答者中存在更多的CD8+T細胞和M1巨噬細胞，轉化治療可促進治療敏感患者巨噬細胞向M1型分化，治療後腫瘤M1/M2比值，應答者高於無應答者，應答組KMT2C突變頻率（錯義和剪接）較高。
系統治療-術後輔助治療
2021年ASCO大會上，Kudo教授公佈了NIVOLVE研究[20]，明確了納武利尤單抗作為肝癌手術切除或射頻消融後輔助治療的療效和安全性。納武利尤單抗輔助治療的1年RFS率為76.7%，中位RFS為26.0個月；WNT/β-catenin訊號通路相關基因複製數增加、WNT/β-連環素訊號通路啟用、Foxp3+細胞和CD8+腫瘤浸潤淋巴細胞數量較少，均可預測納武利尤單抗輔助治療後的復發風險。
2021年ASCO大會上，醫科院腫瘤醫院趙宏教授[21]彙報了一項的多中心、隨機、對照II期研究，在接受手術切除且高危復發的患者中，比較“雙艾”方案對照肝動脈灌注用於術後輔助治療的療效，與對照組相比，治療組復發或死亡的風險比為0.48（FAS，P= 0.2992）和0.38 （ITT，P= 0.0910）。治療組和對照組的中位RFS分別為未達到和10.5個月。”雙艾”方案在CNLC II-III期HCC患者術後輔助治療中顯示出良好的療效[22]，並具有良好的耐受性，45例CNLC II和III期肝細胞癌的術後輔助治療，中位隨訪時間為21.5月，中位RFS 11.7月，術後1年OS率和1年RFS率分別為97.8%和48.9%，2年OS率和2年RFS率分別為75.7%和41.0%。TRAE率為26.7%，其中≥3級TRAE為2.2%。目前III期臨床研究（325 研究）正在招募患者中（NCT04639180）。
2021年APPLE大會周儉教授彙報了侖伐替尼（樂衛瑪）用於CNLCⅡb期和Ⅲa期肝細胞癌患者根治性（R0）切除術後輔助治療的療效及安全性[23]研究結果，有24例至少有一次隨訪資料的患者被納入此次分析，中位隨訪時間為6.2月。1年無復發生存率在資料截止時還不成熟，中位無復發生存期為9.0月，1例患者死亡（與疾病復發無關）。TRAE率為79.2%，其中≥3級TRAE為8.4%。
2021年AACR大會公佈了復旦中山醫院單中心侖伐替尼（樂衛瑪）應用超出米蘭標準肝細胞癌肝移植術後早期復發的安全性和有效性的資料[24] 。與匹配的對照組相比，使用侖伐替尼（樂衛瑪）治療的患者有改善OS的傾向（24個月OS率，87.3% vs 63.9%；P=0.169）。多因素分析發現侖伐替尼（樂衛瑪）治療是肝移植術後腫瘤復發的獨立保護因素（HR=0.342；P=0.015）。肝移植術後侖伐替尼（樂衛瑪）治療是一種安全有效的治療方法，可降低超出米蘭標準的HCC患者肝移植術後復發。
系統治療-聯合區域性治療
2021年ESMO大會上IMMUTACE研究[25]評價了納武利尤單抗聯合以生物標誌物為導向的經動脈化療栓塞 (TACE)治療中期HCC的療效和安全性。中位隨訪14.6月，ORR為71%，mPFS為6.14月，mOS為28.32月，≥3級TRAE率為34.7%。TACE聯合納武利尤單抗在未接受過系統治療的中期肝癌中達到了主要研究終點。
2021年ESMO大會上日本學者分享了一項多中心、II 期研究（LEOPARD）[26] ，研究分析了侖伐替尼（樂衛瑪）聯合肝動脈灌注化療治療一線晚期肝細胞癌患者的療效資料：ORR為45.7% （RECIST v1.1標準）和 64.7% (mRECIST標準)，中位PFS為6.3月，中位OS為17.2月，HAIC治療的基礎上加上侖伐替尼（樂衛瑪），療效稍提高，但總體OS 資料並不理想。
2021年ESMO會議上中山大學腫瘤防治中心釋出了單中心II期研究TRIPLET的資料[27]，在BCLC C 期肝癌患者中一線使用 FOLFOX 方案肝動脈灌注化療（HAIC）聯合”雙艾方案”，ORR為 61.54% （RECIST v1.1）和76.92%（mRECIST 標準），DCR 92.31%。6 月 PFS 率為 73.7%，1年OS率則高達 90.7%，≥3級TRAE為69.23%。
2020年ASCO中山大學腫瘤防治中心石明教授團隊評估了及特瑞普利單抗聯合肝動脈灌注化療用於晚期肝癌（LTHAIC）的研究結果 [28]，中位隨訪時間11.2月， 6個月PFS率為80.6%，mPFS為10.5個月，mOS目前仍未達到（RECIST 1.1標準），ORR為63.9%（RECIST1.1標準）和66.7%（mRECIST標準），其中5例（13.9%）患者達到CR，mDOR達到12.1月。有8例患者達到降期轉化標準，其中1例患者接受肝移植，4例患者接受手術切除治療（其中1例達到pCR）。
高強教授點評
隨著2021年肝癌系統治療一系列重磅研究成果發表，晚期肝癌系統治療的新時代已拉開序幕。2021年2月，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼方案RESCUE成果發表，“雙艾”組合方案OS 也達到20個月左右，良好的療效和安全性令人鼓舞，且“雙艾”組合方案經濟實惠，這項研究將改變國內晚期肝癌的一線和二線標準治療。2021年6月，替雷利珠單抗治療獲批肝癌適應症，並於2021年11月5日上市，成為第二個在中國獲批肝癌適應症的免疫檢查點抑制劑。2021年7月，IMbrave150 [1-4]和ORIENT-32[6]研究成果相繼發表，“T+A方案和“雙達”方案正式被批准用於既往未接受過全身系統性治療的不可切除HCC患者，並均列入2021年原發性肝癌診療規範的肝癌的一線治療首選方案。T+A”方案和“雙達”方案亦成為肝癌系統治療的里程碑，具有劃時代意義，預示今後肝癌的臨床研究將不能再以索拉非尼作為對照了。2021年10月15日，HIMALAYA研究[7]報道度伐利尤單抗聯合 Tremelimumab一線治療晚期HCC患者的III期中達到了OS主要終點，提示雙免疫治療方案顯示出了巨大的潛力，可能首次成為不可切除、治療選擇有限、長期預後差的肝癌患者的一線治療方案。
2021年是系統治療在肝癌領域取得再次取得重大突破的一年，將進一步改變肝癌的臨床實踐。系統治療聯合區域性治療，可明顯提高治療應答率，延長生存時間，助力轉化治療；應用於術後輔助治療，提高RFS，延緩復發，給肝癌的治療策略帶來了一系列變革。侖伐替尼（樂衛瑪）透過REFLECT研究以其優秀的抗腫瘤活性在系統治療中脫穎而出，系統治療中以侖伐替尼（樂衛瑪）為基礎的聯合治療可能帶來更好的生存獲益，多項研究提示侖伐替尼（樂衛瑪）聯合免疫治療或區域性治療可實現1+1>2[15,16,19,23,24,26,28]，甚至可成為一線”T+A”方案進展後的後線備選方案[29]。侖伐替尼（樂衛瑪）自身具有免疫調節活性的獨特優勢，能夠對免疫細胞群進行調節，增強抗腫瘤免疫，侖伐替尼（樂衛瑪）與我國自主研發的KN046或AK104（PD-1+CTLA-4雙特異性抗體）聯合給藥，一線治療晚期肝癌的ORR分別高達57%和44.4%[15,16]，已經超出了聯合治療ORR的平均水平。
然而HCC的系統治療仍面臨諸多挑戰和問題, 目前即使是免疫聯合靶向藥物，ORR反應率仍然有待於進一步改善；系統治療獲益人群的選擇仍不明確，免疫治療應答的生物標誌物正處於探索階段；系統治療後的後線治療方案也是目前亟待解決的問題。很多肝癌患者期待著更多更有效的我國自主研發的新藥能夠進一步提高治療效果。相信未來在更多的臨床研究和真實世界的探索中,肝癌的系統治療越來越精準，實現新的飛躍。
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專家簡介
高 強
復旦大學附屬中山醫院肝臟外科主任醫師、教授、博導
復旦大學肝癌研究所辦公室主任
長江學者獎勵計劃“特聘教授”
萬人計劃、國家優青、全國青年崗位能手
上海市優秀學科帶頭人、優秀學術帶頭人、曙光學者
中國抗癌協會青年理事會理事
中國病生學會免疫分會青委會主任委員
中國醫師協會肛腸轉化醫學分會副組長
主要從事肝膽外科和肝臟移植工作，擅長微創外科，以第一或通訊（含共同）作者發表SCI 論著50餘篇，包括Cell、J Clin Oncol、J Hepatol、Cell Res、Gut、Gastroenterology、Hepatology、Nat Commun、Mol Cancer、Clin Cancer Res、Cancer Res等雜誌。主持科研專案20多項，包括國自然重大研究計劃、國際合作重點專案、面上及優青專案等。曾獲教育部自然科學一等獎、華夏醫學科技獎一等獎、上海市科技進步一等獎、教育部青年科學獎、全國優博論文、藥明康德生命化學研究獎、樹蘭醫學青年獎、吳孟超醫學青年獎、復旦大學十大醫務青年和校長獎等榮譽和獎勵
