供者啟用性KIR基因與單倍型造血幹細胞移植後EB病毒再啟用相關

【一分鐘秒懂要點】

1、EB病毒（EBV）是異基因造血幹細胞移植後最常見的被啟用的病毒之一，與造血幹細胞移植不良預後有關。NK細胞具有強大的抗病毒作用，這主要由其表達的啟用性和抑制性殺傷性免疫球蛋白樣受體（KIR）來調節。但是很少有研究探究啟用性和抑制性KIR基因對移植後EBV再啟用的影響。

2、本研究前瞻性地納入了300名2012-2016年在本中心接受單倍體造血幹細胞移植（haplo-HSCT）的惡性血液病患者。

3、單因素分析顯示，具有啟用性KIR2DS1、KIR2DS3或KIR3DS1基因的供者與EBV再啟用風險增加有關（分別為HR=1.86，95%CI，1.19-2.9，P=0.0067；HR=1.78，95%CI，1.07-2.97，P=0.027；HR=1.86，95%CI，1.19-2.91，P=0.0065）。

4、多因素分析顯示，KIR2DS1、KIR2DS3或KIR3DS1基因的存在與移植後EBV再啟用的增加有關。

5、2021年11月17日以Article形式發表於British Journal of Haematology。

研究目的

EB病毒（EBV）是造血幹細胞移植（HSCT）後最常見的病毒感染之一。EBV再啟用會誘發移植後難以控制的B細胞增殖，並導致EBV相關的移植後淋巴增生性疾病（PTLD）和其他EBV疾病，這與不良預後相關。探討EBV再啟用的高危因素將有助於預防EBV再啟用，改善造血幹細胞移植後患者的預後。自然殺傷（NK）細胞透過其強大的促炎症細胞因子分泌能力和細胞毒性功能，有效地消滅病毒感染的細胞、惡性腫瘤細胞和異體細胞。NK細胞的功能主要由啟用性和抑制性的殺傷性免疫球蛋白樣受體（KIRs）調節。多項研究表明NK細胞在控制EBV感染方面發揮著重要作用。然而，目前尚未有研究闡明啟用性和抑制性KIR基因對移植後EBV再啟用的影響。本研究試圖闡明供者KIR基因型對移植後EBV再啟用的影響，並探索移植後EBV再啟用的影響因素。

與EBV再啟用風險增加有關的供者基因因素

結果顯示，與接受KIR2DS1陰性供者的患者相比，接受KIR2DS1陽性供者的患者移植後100天內EBV再啟用的累積發生率明顯更高[34.58%（25.42%，43.74%）vs. 20.21%（14.49%，25.92%），P = 0.0067]（圖1A）。與接受KIR2DS3陰性供者的患者相比，接受KIR2DS3陽性供者的患者移植後100天內EBV再啟用的累積發生率明顯更高[37.25% (23.52%, 50.99%) vs. 22.89% (17.64%, 28.15%), P = 0.030] （圖1B）。同樣，與接受KIR3DS1陰性供者的患者相比，接受KIR3DS1陽性供者的患者移植後100天內EBV再啟用的累積發生率明顯更高[34.95% (25.59%, 44.32%) vs. 20.30% (14.64%, 25.97%), P = 0.0065] （圖1C）。單因素分析顯示，具有啟用性KIR2DS1、KIR2DS3或KIR3DS1基因的供者與EBV再啟用風險增加有關（分別為HR=1.86，95%CI，1.19-2.9，P=0.0067；HR=1.78，95%CI，1.07-2.97，P=0.027；HR=1.86，95%CI，1.19-2.91，P=0.0065）。

與EBV再啟用風險增加有關的其他因素

為了避免KIR2DS1、KIR2DS3和KIR3DS1基因的連鎖不平衡，根據供體aKIR基因對供者-患者進行分組如下：Group A：沒有KIR2DS1、KIR2DS3和KIR3DS1（n = 183）；Group B：有KIR2DS1或KIR2DS3或KIR3DS1中的任何一個（n = 77）；Group C：有KIR2DS1、KIR2DS3和KIR3DS1（n = 40）。Group A在移植後100天內EBV再啟用的累積發生率最低，與Group B [20.22%（14.34%，26.09%）vs. 29.87%（19.41%，40.33%），P = 0.081]和Group C[20.22%（14.34%，26.09%）vs. 40.0%（24.13%，55.87%），P = 0.0091]相比（圖2）。單因素分析顯示Group C是EBV再啟用的重要獨立危險因素（HR=2.17，95%CI，1.23-3.84，P=0.0075）。此外，Group B表現出移植後EBV再啟用增加的趨勢（HR=1.60，95%CI，0.947-2.69，P = 0.079）。多因素分析顯示供受者性別、患者診斷、2-4級aGVHD和供者啟用性基因是EBV再啟用的獨立危險因素。其中，Group B（HR=1.70，95%CI，1.008-2.85，P=0.046）和Group C（HR=1.87，95%CI，1.021-3.41，P=0.043）與移植後EBV再啟用增加有關。

研究者解析：

本研究首次顯示供者啟用性KIR基因型可能會增加haplo-SCT後EBV再啟用的風險，特別是啟用性KIR2DS1、KIR2DS3和KIR3DS1基因。提示對供者攜帶啟用性KIR基因的患者採取預防措施，將有助於預防EBV再啟用，改善造血幹細胞移植後的預後。然而，由於樣本量小和移植後發病率低的限制，我們的結果未能提供進一步證據證明啟用性KIR基因與EBV相關疾病或PTLD之間的關聯，這需要進一步擴大樣本研究。

原文連結：

Wang X, Liu XF, Shang QN, Yu XX, Fan ZY, Cao XH, Huo MR, Chang YJ, Zhao XS, Wang Y, Zhang XH, Xu LP, Liu KY, Huang XJ, Zhao XY. Donor activating killer cell immunoglobulin-like receptors genes correlated with Epstein-Barr virus reactivation after haploidentical haematopoietic stem cell transplantation. Br J Haematol. 2021 Nov 17. doi: 10.1111/bjh.17950. Epub ahead of print. PMID: 34787307.