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類風溼關節炎（RA）以多關節炎為主要病理表現，如果不進行適當的治療，往往會造成不可逆的關節結構損傷和多器官損傷。因此，及時有效的治療是RA臨床管理的重要環節。
近年來，RA治療模式不斷轉變。從甲氨蝶呤（MTX）等傳統合成改善病情抗風溼藥（csDMARDs），到靶向腫瘤壞死因子（TNF）、白介素（IL）-6受體等靶點的生物製劑DMARDs（bDMARDs），以及靶向合成DMARDs（tsDMARDs），例如Janus激酶（JAK）抑制劑等小分子藥物。由於這些新型藥物的引入，臨床緩解已成為RA患者可實現的治療目標。
近日，有學者針對RA領域可用的bDMARDs和tsDMARDs作系統綜述，彙總各類藥物進展，並就未來的治療策略作簡要總結。該綜述釋出於期刊Rheumatology（Oxford）.（影響因子：7.58）。
bDMARDs研究進展
目前，RA領域可用的生物製劑有8種：五種TNF抑制劑（英夫利昔單抗、阿達木單抗、戈利木單抗、培塞利珠單抗、依那西普）、兩種IL-6受體抑制劑（託珠單抗、sarilumab[國內未獲批]）和一種選擇性T細胞共刺激分子調節劑（阿巴西普）（圖1）。
圖1 RA相關bDMARDs
療效
研究顯示，上述藥物具有良好的療效和安全性。TNF抑制劑聯用MTX被證實對MTX應答不佳的RA患者，具有較好的療效。
上述bDMARDs除了可以治療RA之外，還擴充套件了一些其他適應症。例如，英夫利昔單抗和阿達木單抗用於治療銀屑病、炎症性腸病、白塞病等，託珠單抗用於治療血管炎、成人斯蒂爾病等，利妥昔單抗用於治療顯微鏡下多血管炎等。
安全性
RA患者使用bDMARDs的10年隨訪研究顯示，長期使用bDMARDs無重大安全性問題，且藥物可較好地抑制關節損傷和延緩生理功能損傷的進展。
此外，一些新的生物製劑正在研發中。針對IL-17或IL-12/IL-23的生物製劑在RA治療中暫未顯示出療效。IL-6受體抑制劑vobarilizumab，已在2期臨床研究中顯示出治療潛力。同時識別兩種或兩種以上抗原的抗體也正處於研發中，ABT122是一種抗TNF和IL-17的雙特異性抗體，在MTX難治性RA中，暫未顯示其療效與TNF抑制劑相當。
tsDMARDs研究進展
與bDMARDs同樣有效的小分子口服tsDMARDs越來越受關注。2012年，託法替布獲美國食品藥品監督管理局（FDA）批准，成為治療RA的首個JAK抑制劑。目前，JAK1/2抑制劑巴瑞替尼、JAK3抑制劑pefiicitinib（國內未獲批），以及JAK1抑制劑烏帕替尼（國內未獲批）和filgotinib（國內未獲批）已可用於RA的治療。
療效
3期臨床研究證實，在MTX等csDMARDs應答不佳，以及TNF抑制劑等bDMARDs應答不佳的RA患者中，JAK抑制劑能顯著且快速地發揮療效。同時，JAK抑制劑對RA的骨侵蝕有較強的抑制作用。例如，與安慰劑相比，巴瑞替尼在3期研究中能顯著抑制RA患者的關節炎症和關節損傷進展，這一療效與阿達木單抗治療中觀察到的療效相當，並且在長期擴充套件研究中，這一療效可持續1年到2年。
基於現有研究，相比於bDMARDs，巴瑞替尼和filgotinib的療效顯著優於阿達木單抗，而烏帕替尼顯著優於阿達木單抗和阿巴西普。tsDMARDs之間對比發現，meta分析中，peficitinib的療效與巴瑞替尼和託法替布相當。
目前，JAK抑制劑也在擴大其適應症範圍。例如，託法替布用於治療潰瘍性結腸炎和銀屑病關節炎,巴瑞替尼用於治療特應性皮炎，烏帕替尼用於治療強直性脊柱炎等。
安全性
在安全性方面，有共識認為JAK抑制劑的短期和長期安全性幾乎與bDMARDs相當。對巴瑞替尼長達9.5年的安全性研究表明，感染、機會性感染、嚴重感染、惡性腫瘤、血栓形成和心血管疾病的發病率在一段時間內保持不變。然而，除filgotinib外，JAK抑制劑的機會性感染（包括帶狀皰疹）發生率略高。因此，醫生處方JAK抑制劑前，應充分篩查和監測患者的感染、心血管疾病、血栓形成、惡性腫瘤等風險。
除了JAK抑制劑之外，一些新作用途徑的tsDMARDs正在進行臨床試驗。例如脾臟酪氨酸激酶（Syk）和布魯頓酪氨酸激酶（Btk）相關靶向藥物。一項臨床試驗表明，口服Syk抑制劑fostamatinib可有效治療RA，但關節的影像學進展變化未達到既定目標，因此已停止研究。Btk抑制劑fenebrutinib在一項2期試驗（ANDES研究）中顯示，在MTX應答不佳的RA患者中，與阿達木單抗的療效相當。
最佳化現有治療策略
即便目前已經有了相對豐富的治療藥物，RA仍存在一些未滿足的治療需求。例如難治性RA的治療、精準醫療的發展、減停藥物的可能性等。
為了改善臨床治療需求和進一步提高治療效果，僅寄希望於新藥研發可能不太現實。因為新藥研發困難較大，並且耗時較長。因此，除了增加新藥之外，最優先考慮的可能是最佳化治療策略。最佳化治療策略包括平衡安全性和有效性、治療前的篩查，以及治療期間的監測等。此外，治療藥物的優勢藥效和誘導緩解後的治療減停也是重要問題。
基於現有藥物，RA的治療或可分為以下幾個階段（圖2）。
圖2 RA治療策略
首先，需要強化治療以誘導緩解；在隨後的維持緩解中，保持高度的依從性和保證安全性是良好長期預後的先決條件。若延長用藥間隔/停藥後仍可實現持續緩解，則可能意味著在以後可實現無藥緩解，甚至在治療的最終階段實現“治癒”。
需要注意的是，影響緩解向“治癒”過渡的因素或驅動因素可能不僅存在於免疫系統中，還與腸道、神經和代謝系統有關。因此，闡明這些驅動因素和控制它們的方法或是應對RA管理挑戰和未滿足治療需求的重要策略。
參考文獻：Tanaka Y. Recent progress in treatments of rheumatoid arthritis: an overview of developments in biologics and small molecules, and remaining unmet needs[J]. Rheumatology (Oxford). 2021 Dec 24;60(Supplement_6):vi12-vi20. doi: 10.1093/rheumatology/keab609. PMID: 34951925.
