撰文 | 漓
結直腸癌（Colorectal cancer，CRC）發病率在所有癌症中排第三，致死率排第四。對於沒有區域或者遠端轉移的患者，其預後通常比較良好，但是對於轉移的患者則沒有有效的治療策略，甚至大部分轉移患者對於免疫治療也無效。影響CRC發展的，不僅有基因突變，還包括生活習慣、飲食、炎症，甚至還有腸道菌群紊亂。
腸道菌群作為近些年的研究熱點，其與宿主以及結直腸癌的關係也頗受到關注。2020年Nature一篇綜述總結了腸道菌群和結直腸癌的研究進展（詳見BioArt報道：『珍藏版』Nature綜述 | 腸道菌群與結直腸癌的研究進展）。然而卻罕見有報道揭示特定的菌群具有抗癌的能力。
2021年12月23日，密歇根大學Yatrik M. Shah團隊在Cancer Cell上發表了文章Reuterin in the healthy gut microbiome suppresses colorectal cancer growth through altering redox balance，發現來自於健康人體或者小鼠的腸道菌群代謝物可以有效抑制結直腸癌發展，並進一步揭示這一代謝物是來自於羅伊氏乳桿菌（Lactobacillus reuteri）的羅伊氏素（Reuterin）。
首先，研究人員利用經典的小鼠結直腸癌轉基因模型（APC、P53、KRASG52D，見下圖），在注射他莫昔芬10天后，分別提取4組小鼠的糞便代謝物，以處理多種CRC細胞模型，發現對於CRC細胞的增殖抑制效果為WT>SingleMut≈DoubleMut>TripleMut。同樣，正常人的糞便代謝物而非CRC患者的糞便代謝物也可以起到抑制的作用。於是，研究人員就對代謝物進行了詳細分析，包括非靶向代謝組、後續實驗驗證等揭示出羅伊氏素的抑制效果最為明顯。
那麼，結直腸癌小鼠模型中的腸道菌群發生了什麼樣的變化呢？研究人員對上述4組小鼠進行了16s rRNA測序，發現乳桿菌（Lactobacillus）在4組中變化尤其顯著。另外還有與腸道炎症和癌症相關的Lachnospiracaea和Muribaculaceae。羅伊氏素由羅伊氏乳桿菌（Lactobacillus reuteri）所產生，研究人員發現羅伊氏乳桿菌在TripleMut小鼠中明顯減少，而其它乳桿菌卻沒有減少。另外，從炎症誘導型結直腸癌中，研究人員也發現了羅伊氏乳桿菌減少。從其他已發表的文章中，研究人員也驗證了這一發現。
那麼羅伊氏素是如何抑制結直腸癌細胞的呢？研究人員透過RNASeq發現，羅伊氏素處理後，氧化應激反應相關基因出現上調。靶向代謝組揭示谷胱甘肽代謝通路富集最為明顯。這些結果揭示羅伊氏素的抑制機制有可能和氧化應激有關。
為了進一步揭示羅伊氏素的抑制機制，研究人員對羅伊氏素處理過的CRC細胞系進行ROS檢測，發現活性氧水平以濃度以來的形式增加，用NAC處理後，羅伊氏素的抑制效果收到抑制。外源增加谷胱甘肽同樣可以抑制羅伊氏素的抑制效果。這一結果揭示羅伊氏素是透過依賴谷胱甘肽的途徑誘導細胞氧化應激從而抑制結直腸癌細胞增殖。利用蛋白質組，研究人員發現羅伊氏素可以誘導蛋白質氧化，從而抑制核糖體生物合成進而抑制下游蛋白質翻譯。
最後，羅伊氏素在體內是否也有抑癌的功能呢？研究人員構建了裸鼠成瘤實驗，並每天喂小鼠羅伊氏乳桿菌，發現在餵食第二天就可以顯著抑制腫瘤的生長，同樣可以增加腫瘤細胞的ROS水平，抑制蛋白翻譯。
總之，這項工作揭示結直腸癌小鼠和患者腸道內羅伊氏乳桿菌以及羅伊氏素均降低，補充羅伊氏素或者羅伊氏乳桿菌可以透過誘導氧化抑制核糖體生物合成有效抑制結直腸癌細胞增殖。
原文連結：
https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.12.001
