背景
近年來，隨著新型藥物包括蛋白酶體抑制劑(PI)和免疫調節劑(IMiD)的應用，顯著改善了多發性骨髓瘤(MM)患者的緩解率和生存期。第二代PI和IMiD以及單克隆抗體和抗體藥物偶聯物（ADC）在MM治療中取得了持續進展，但目前該病仍無法治癒。
維奈克拉是一種BCL-2抑制劑，在MM尤其是攜帶t(11；14)的患者中，其作為單藥治療以及與其他藥物聯合治療顯示出了令人印象深刻的臨床活性。儘管早期臨床試驗結果令人鼓舞，維奈克拉與硼替佐米和地塞米松聯合使用治療攜帶t(11；14)的MM患者，其緩解率增加至67%，但接受治療的患者具有臨床結局資料有限。基於此，有研究者評價了維奈克拉在復發或難治性MM（R/R MM）真實世界的療效。
研究方法
該研究納入了2016年12月至2019年3月在羅切斯特梅奧診所就診，且在臨床試驗外使用含維奈克拉方案治療的R/R MM患者。根據MM的國際分期系統(ISS)對患者進行分期。根據國際骨髓瘤工作組(IMWG)標準對高危細胞遺傳學異常進行分類，包括t(4；14)、17p-、t(14；16)、t(14；20)和1q21+。資料截止日期為2020年8月6日。
研究結果
1患者基線特徵
該研究納入了56例接受維奈克拉治療的R/R MM患者，基線特徵見表1。42例(75%)患者熒光原位雜交(FISH)檢測攜帶t(11；14)，38%的伴有高危細胞遺傳學異常。30例患者的免疫組化BCL-2表達情況可評估，其中強表達18例(60%)和弱表達5例(17%)，BCL-2強表達患者更常發生t(11；14)，見表2。患者的中位既往治療線數為6，14%的患者接受過≥10線既往治療。79%的患者既往接受過自體造血幹細胞移植（ASCT），61%的患者為五重難治。從MM診斷至開始維奈克拉治療的中位時間為4.6年。
表1：患者基線特徵
表2：患者是否攜帶t（11;14）和BCL2表達情況
2患者治療情況
該研究中55%的患者使用維奈克拉單藥治療或與地塞米松聯合的二聯治療；45%的患者使用三聯或四聯治療，三聯治療方案將維奈克拉與PI（硼替佐米、卡非佐米或伊沙佐米）或達雷妥尤單抗聯合地塞米松，四聯方案為維奈克拉、達雷妥尤單抗、硼替佐米和地塞米松或維奈克拉、卡非佐米、IMiD（來那度胺或泊馬度胺）和地塞米松。95%的患者對至少一種PI和一種IMiD難治。34%的患者採用了維奈克拉劑量遞增策略。所有患者均未發生腫瘤溶解綜合徵，包括未採用劑量爬坡方法的患者。86%的患者使用了抗菌預防，包括抗病毒、抗肺孢子蟲、抗細菌和抗真菌治療。
3近遠期療效
整個佇列患者的中位隨訪時間為11.3個月。在末次隨訪時，32%的患者仍在接受維奈克拉治療。52例可評價療效患者的總緩解率(ORR)為44%，其中完全緩解(CR)率為21%，其中攜帶t(11;14)的患者CR率高於無t(11;14)的患者，分別為48%和30%，但差異無統計學意義（P=0.34）)，詳見圖1。BCL-2強表達與較高的ORR相關（P=0.008）。整個佇列的中位至最佳緩解時間為2個月，中位緩解持續時間為13.6個月。整個佇列的中位無進展生存期（PFS）為5.8個月，中位總生存期（OS）為28.4個月。其中患者攜帶t(11；14)有更優中位PFS（9.7個月 vs 4.2個月，P=0.019）（圖2A）和中位OS（未達到 vs 10.9個月，P=0.015）（圖2B）相關。在標危患者中，伴或不伴t(11；14)患者的中位PFS分別為14.1個月和7.1個月（P=0.56）（圖2C），兩組的中位OS均為未達到（P=0.18）（圖2D）。
圖1：患者血液學緩解情況
圖2：按t(11；14)狀態分析整個佇列(A/B)和標準風險細胞遺傳學(C/D)患者的PFS和OS情況
總體而言，與標危組患者相比，高危細胞遺傳學異常與患者PFS（P=0.0001）和OS（P＜0.0001）縮短相關。亞組分析顯示，在攜帶t(11；14)的患者中，併發和未併發高危細胞遺傳學異常患者的中位PFS為3.4個月和14.1個月（P=0.0063，圖3A）。在非t(11；14)患者中，有和無高危細胞遺傳學異常患者的中位PFS為2.6個月和7.1個月（P=0.09，圖3B）。在t(11；14)患者中，併發和未併發高危細胞遺傳學異常患者的中位OS分別為13個月和未達到（P＜0.0001，圖3C）。在無t(11；14)的患者中，有和無高危細胞遺傳學患者的中位OS為10個月和未達到（P=0.33，圖3D）。
圖3：t(11；14)(A)和非t(11；14)(B)患者中按細胞遺傳學風險狀態顯示的PFS情況，t(11；14)(C)和非t(11；14)(D)患者中按細胞遺傳學風險狀態顯示的OS情況
4毒副反應
在末次隨訪時，24例(43%)患者死亡，所有患者在死亡時均發生疾病進展。肺炎是5例患者的死亡原因，其中2例患者在死亡時正在接受維奈克拉作為其末次治療的一部分。
研究結論
維奈克拉在既往接受過多線治療的R/R MM患者中表現出令人鼓舞的活性，尤其是攜帶t(11；14)的人群。
參考文獻：M Hasib Sidiqi , Abdullah S Al Saleh , Shaji K Kumar,et al. Venetoclax for the treatment of multiple myeloma: Outcomes outside of clinical trials. Am J Hematol. 2021 Sep 1;96(9):1131-1136.
