在一項新的研究中，美國國家老齡化研究的Mark Cookson及其同事們發現一種常見的與帕金森病相關的基因突變驅動鐵在活化的小膠質細胞中錯誤定位。這一結果可能有助於解釋這種疾病中受影響的大腦區域中有毒鐵的積累，併為開發旨在校正這種鐵轉運缺陷的療法提供基礎。相關研究結果近期發表在PLoS Biology期刊上，論文標題為“Mutations in LRRK2 linked to Parkinson disease sequester Rab8a to damaged lysosomes and regulate transferrin-mediated iron uptake in microglia”。
LRRK2基因突變約導致5%的家族性帕金森病病例和1%的非家族性帕金森病病例。LRRK2是一種透過新增磷酸基團來調節其他蛋白的激酶，已知致病性突變會增加這種酶的激酶活性。LRRK2調節的靶標之一是蛋白Rab8a，這種蛋白與Rab家族的許多其他蛋白一起幫助控制多種細胞囊泡（膜包圍的亞細胞區室）的移動或者說“轉運”。Rab8a的作用之一是調節鐵透過轉鐵蛋白受體進入細胞，並在轉鐵蛋白及其攜帶的鐵釋放後幫助將該受體迴圈回到膜上。
為了瞭解在帕金森病中發現的LRRK2突變可能如何影響這一過程，這些作者首先對含有LRRK2致病突變的小鼠星形膠質細胞中的Rab8a運動進行了視覺化觀察。他們發現，這種突變的LRRK2負責將Rab8a從其在內吞迴圈區室（endocytic recycling compartment）的正常位置重新定向，並將其封存在受損的溶酶體中。
發生G2019S突變的LRRK2誘導體內炎性小膠質細胞中的鐵積累。圖片來自PLoS Biology, 2021, doi:10.1371/journal.pbio.3001480。
Rab8a的這種錯誤定位對轉鐵蛋白受體有明顯的影響：在含有正常LRRK2的細胞中，轉鐵蛋白受體分佈於多種囊泡型別。然而，在含有帕金森病突變LRRK2的細胞中，轉鐵蛋白受體及其鐵反而聚集在存在Rab8a和發生突變的LRRK2的受損的溶酶體中。在由攜帶致病性LRRK2突變的人類細胞衍生而來的活化小膠質細胞中也觀察到了Rab8a和轉鐵蛋白受體的同樣錯誤定位。小膠質細胞是大腦中炎症的關鍵驅動因素。最後，當攜帶相同帕金森病突變的小鼠暴露於促炎性觸發因素中時，鐵在紋狀體的小膠質細胞中積累，其中紋狀體是控制運動的大腦區域，是帕金森病中受影響最突出的大腦部分之一。
Cookson說，“我們的資料表明，與LRRK2突變相關的帕金森病發病機制的一個關鍵步驟是該蛋白與Rab8a的相互作用及其隨後對活化的小膠質細胞中鐵的錯誤定位的影響。鐵在大腦中的沉積是帕金森病和其他神經退行性疾病的一個特徵，它的積累可能推動自由基的產生和對線粒體的損害，後兩者都被認為是這種疾病級聯反應的關鍵步驟。這些結果應有助於我們瞭解阻斷LRRK2作為帕金森病的潛在治療方法的意義。”
Cookson補充說，“我們的研究證明了與LRRK2突變相關的帕金森病模型中的鐵調節發生了改變。以前的資料已顯示，鐵可以在大腦中沉積，我們如今將它與帕金森病的一個已知遺傳原因聯絡起來，這可能與新的治療方法有關。”
