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近日，來自Healio網站的訊息，美國FDA已批准類固醇生成抑制劑左旋酮康唑（levoketoconazole）用於成人庫欣綜合徵（Cushing’s syndrome）的治療，當不患者能進行手術或尚未得到治療時。
獲批依據為在多個國家進行的兩項3期研究——SONICS和LOGICS。上述研究評估了左酮康唑作為庫欣綜合徵成人內源性高皮質醇血癥的潛在治療方法的效果，並取得了積極的療效和安全性結果。
不過，也有專家指出儘管批准了新的療法，但庫欣病的管理仍然具有挑戰性，這種疾病往往與嚴重的合併症有關，如果不加以控制，死亡率很高。
庫欣綜合徵與未滿足的治療需求
庫欣綜合徵是一種罕見的內分泌疾病，嚴重可導致死亡。常見臨床症狀有滿月臉、鎖骨上窩脂肪墊、水牛背、向心性肥胖、近端肌無力，患者面板容易出現瘀傷，並有體重增加、多毛症以及兒童生長遲緩的情況，也可能繼發高血壓、骨質減少、糖尿病和免疫功能受損等一系列症候群。
庫欣綜合徵常見的治療方案有手術治療、放射治療和藥物治療。經過手術治療後，部分患者的皮質醇濃度仍然處於較高水平，並且仍然存在皮質醇水平相關的症狀和副作用，手術效果往往並不理想。而目前用於治療庫欣綜合徵的藥物存在一些缺點，臨床上期待效果更好、副作用更低的藥物出現。近年來，一種可能作為內源性庫欣綜合徵替代治療選擇的新型藥物——左旋酮康唑受到了關注。
左旋酮康唑的有效性與安全性
左旋酮康唑是酮康唑的純（2S,4R）異構體，屬於皮質醇合成抑制劑，有望用於治療內源性庫欣綜合徵。該藥物已獲得FDA和歐洲藥品管理局的罕見疾病藥物認定，目前，藥物的安全性和有效性已經過了SONICS和LOGICS兩項III期臨床試驗的評估。
SONICS研究和LOGICS研究概述
兩項研究共納入166名庫欣綜合徵成人患者進行評估。SONICS研究達到了主要和關鍵次要終點，顯著降低了平均尿遊離皮質醇濃度並使之正常化，而無需增加劑量。LOGICS 是一項雙盲、安慰劑對照的隨機退出研究，達到了其主要和關鍵次要終點，證實了左旋酮康唑與安慰劑相比在使治療反應正常化和維持治療方面的有效性和安全性。
以SONICS研究為例：
SONICS是一項單組、開放式研究，並對藥物的不同劑量組進行研究。本次研究入組人數共計94人，包括77名女性和17名男性，這些參與者24小時的平均尿遊離皮質醇（mUFC）水平等於或高於正常上限的1.5倍。
左旋酮康唑的口服初始劑量為每次300mg，bid。研究人員會根據參與者的mUFC水平對服藥量進行調整，最大劑量為每次600mg，bid（如果患者不耐受，每日的口服劑量可減少到150mg），一旦參與者的mUFC達到正常水平，用藥劑量不再進行調整，即達到目標治療劑量。
➤藥物有效性：94名參與者中的77名完成了劑量調整，其中61名維持期達到了6個月。次要研究終點的資料顯示，在維持階段，女性參與者的平均遊離睪酮水平明顯下降（從0.32ng/dL降至0.12ng/dL；P＜0.0001）。同時，該藥物顯著降低了因雄性激素過多導致的臨床症狀，例如痤瘡（P=0.0063）、外周水腫（P=0.0295）和多毛症（P=0.0008）。在男性參與者中，平均遊離睪酮沒有顯著增加（從5.1 ng/dL到5.8ng/dL）。所有參與者的生活質量和抑鬱評分較之前均有所改善。
本項研究的主要研究終點（6個月的維持期內藥量沒有增加而參與者mUFC水平維持正常水平）在30%的參與者中得到了實現。另外，8%的參與者在增加用藥劑量的前提下維持了mUFC水平的正常化。
➤藥物安全性：研究顯示，有關左旋酮康唑的主要不良反應為噁心（31.9%）、頭痛（27.7%）、外周性水腫（19.1%）、高血壓（17.0%）和疲勞（16.0%）。其中4名參與者出現了嚴重不良反應（肝功能指標升高1例，QTc間期延長2例，腎上腺功能不全1例）。另外，在15%的參與者中檢測到輕中度的肝酶升高，13%的參與者由於治療相關的不良反應事件，停止了用藥。
研究表明，左旋酮康唑可以抑制皮質醇和睪酮的合成，改善與皮質醇過量有關的臨床症狀。並且安全性高，耐受性良好。
醫脈通編譯整理自：
[1]Press release.FDA approves levoketoconazole for Cushing’s syndrome[EB/OL].[2022-1-3].https://www.healio.com/news/endocrinology/20220103/fda-approves-levoketoconazole-for-cushings-syndrome.
[2]https://www.medscape.com/viewarticle/912279
[3]https://www.strongbridgebio.com/products/recorlev/
