根據國際糖尿病聯盟（IDF）最新發布的全球糖尿病地圖（第10版）[1]，我國仍是全球成人糖尿病患者數量最多的國家，2021年為1.41億，預計到2045年將達1.744億。全球每4名成人糖尿病患者中就有1名中國人。且我國每年死於糖尿病的人數也最多，約為140萬。數字觸目，負擔沉重，流行病學不容樂觀。
隨著糖尿病治療藥物的豐富和國內外指南的更新，理念和方案不斷最佳化，為治療達標率的提升和患者預後的改善帶來更多希望，其中降糖藥物的早期聯合治療是新版國內外指南一致強調的重要策略[2-4]。本文有幸邀請到南京鼓樓醫院的朱大龍教授，從指南推薦出發，結合基礎胰島素GLP-1RA創新藥物的循證醫學證據進行梳理，以期為臨床實踐提供參考。
專家簡介
朱大龍 教授
醫學博士，二級主任醫師，教授
享受國務院政府特殊津貼
南京大學博士生導師
北京協和醫學院博士生導師
南京醫科大學博士生導師
南京鼓樓醫院內分泌科主任兼內分泌代謝病醫學中心主任
中華醫學會糖尿病學分會主任委員
中國醫師協會內分泌代謝科醫師分會副會長
江蘇省醫學會內分泌學會主任委員
國家心血管病專家委員會委員
J Diabetes副主編
Endocrine Reviews中文版主編及Diabetes Care中文版
Diabetes中文版副主編
榮獲國之名醫•卓越建樹、十大醫學促進專家
國家健康衛士、江蘇醫師獎等
緊隨指南，及時聯合；機制互補，早期達標
聯合治療的重要性在2021年版美國糖尿病學會（ADA）指南（以下簡稱“2021ADA指南”）和2020年版中華醫學會糖尿病學分會（CDS）指南（以下簡稱“2020CDS指南”）中均更加凸顯。2021ADA指南在2型糖尿病（T2DM）治療策略推薦中特別強調，一些患者在起始降糖治療時即需要考慮早期聯合治療，以延緩治療失敗發生的時間；基礎胰島素或胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1 RA）單獨治療，糖化血紅蛋白（HbA1c）不達標時可考慮聯合注射治療。如德谷胰島素利拉魯肽注射液（IDegLira）等均具有強效降糖作用，且與強化胰島素治療相比更少體重增加和低血糖[2]。
2020CDS指南強調T2DM二甲雙胍治療血糖未達標者，應及時進行二聯治療；藥物選擇需根據患者特點，聯合不同作用機制的藥物；治療路徑中，GLP-1RA和胰島素是二聯治療的選擇[3]。同時，2020CDS指南首次將IDegLira納入治療選擇，指出其“在胰島素使用劑量相同或更低的情況下，降糖效果優於基礎胰島素，並且能減少低血糖風險，避免胰島素治療帶來的體重增加等不良反應”[3]。此外，《成人2型糖尿病基礎胰島素臨床應用中國專家指導建議（2020版）》指出，基礎胰島素與GLP-1RA聯合治療可機制互補[4]。可見，必要時及時聯合基礎胰島素與GLP-1RA已成為國內外指南一致推薦的標準方案，是有效安全的新選擇。
創新制劑，全球循證；合二為一，輕鬆獲益
作為全球首個基礎胰島素GLP-1RA注射液，IDegLira（諾和益)已於2021年10月26日正式獲得國家藥品監督管理局（NMPA）批准，用於血糖控制不佳的成人T2DM患者在飲食和運動基礎上聯合其他口服降糖藥（OAD）治療，改善血糖控制[5]。
DUAL系列研究是IDegLira的全球Ⅲ期臨床研究， 納入的受試者人群包括OAD治療血糖控制不佳GLP-1 RA治療血糖控制不佳和基礎胰島素治療血糖控制不佳的T2DM患者，對照治療也包括了安慰劑、基礎胰島素、利拉魯肽和基礎+餐時等不同治療方案，評估了IDegLira的有效性和安全性。DUAL系列研究證實，無論是既往OAD治療、既往GLP-1RA治療以及既往基礎胰島素治療血糖控制不佳的T2DM患者，聯合或轉換為IDegLira治療均表現出了一致的臨床有效性和安全性。研究結果顯示，IDegLira能夠有效降低血糖，使更多患者 HbA1c水平達標，空腹和餐後血糖控制明顯改善，低血糖風險降低，且有體重獲益，還可減少胰島素劑量；並且IDegLira的降糖療效均優於基礎胰島素或利拉魯肽。此外，與基礎-餐時胰島素方案相比，IDegLira低血糖風險更低、體重增加更少，並具有改善血壓、血脂等心血管危險因素的效應，為患者帶來多重獲益[6-15]。
圖1. DUAL專案：IDegLira治療的HbA1c均降至7％以下
真實世界驗證，有效安全多重獲益
作為循證醫學證據體系的重要組成部分，真實世界研究（RWE）資料對於全面、客觀評價藥物在真實世界臨床實踐中的有效性和安全性也不可或缺。IDegLira已在全球多個國家和地區開展了多項RWE，繼DUAL系列的隨機對照試驗（RCT）之後，進一步在實踐中驗證了其確切的有效性和良好安全性。
歐洲——EXTRA研究
EXTRA研究[16]是一項回顧性、非干預性、單臂、病歷分析研究，共納入了來自歐洲地區的5個國家、61家中心的611例成人T2DM患者。主要終點為T2DM患者使用IDegLira治療6個月血糖控制的有效性。
本研究是歐洲第一項關於真實世界應用IDegLira治療T2DM的大型、多中心、多國參與的觀察性研究。它建立在DUAL臨床研究結果的基礎上，描述了IDegLira在真實世界中的使用情況。結果顯示，血糖控制不佳是轉換為IDegLira治療的最常見原因，患者佔比達71.8%。無論轉換前採用何種降糖治療方案，轉換為IDegLira治療均能有效降低HbA1c，整體人群平均HbA1c降低0.9%（P＜0.0001），其中既往非注射治療人群降幅最大，達1.6%（P＜0.0001）；且無論既往降糖治療方案，轉換為IDegLira治療均能幫助更多患者實現HbA1c達標（P＜0.0001）。體重獲益方面，轉換為IDegLira治療6個月後，患者平均體重較基線時下降（P＜0.05）。安全性方面，低血糖事件發生率較基線時降低了82%[相對危險度（RR）=0.18，P＜0.0001]。劑量起始和調整上，該研究顯示，臨床醫生會根據患者前期治療用藥情況，為患者選擇不同的IDegLira起始劑量，隨後根據患者血糖變化逐步增加IDegLira治療劑量；基線時接受胰島素和GLP-1RA治療的患者轉換為IDegLira治療後，胰島素和GLP-1RA劑量均顯著減少（P＜0.0001）。
圖2. 無論既往降糖治療方案，轉換為IDegLira治療幫助更多患者HbA1c達標
本研究結果表明IDegLira並非總是像DUAL系列臨床研究中那樣在診療過程中及早介入治療。更重要的是，研究發現，雖然安全性和有效性結果因患者前期接受的治療方案而異，但真實世界中IDegLira的治療幫助所有基線治療組患者的血糖得以有效改善，6個月後HbA1c顯著降低。證明真實世界中使用IDegLira可以幫助更多患者達標，改善體重管理，減少低血糖，並減少胰島素或GLP-1RA需要量。
歐洲醫生調查
臨床醫生的應用經驗和滿意度對於反映藥物臨床價值也具有重要參考意義。Drummond R等開展的一項調查性研究採集了來自英國、瑞典、瑞士和澳大利亞4個國家共235名臨床醫生對於IDegLira對比基礎-餐時胰島素治療糖尿病的經驗和滿意度，專科醫生和基層醫生分別為103名和132名[18]。分析結果顯示，76%的醫生均認為使用IDegLira治療能有效控糖，幫助患者HbA1c達標；77%的醫生表示，與基礎-餐時胰島素治療相比，IDegLira更有可能提高患者依從性，以達到血糖控制目標；84%的醫生對IDegLira避免患者體重增加的作用感到滿意。這項調查結果表明，臨床醫生在實際治療時使用IDegLira與DUAL系列臨床試驗和/或觀察性研究的結果是一致的：應用IDegLira治療的患者及時達到了他們的糖化血紅蛋白(HbA1c)控制目標。重要的是，在有效性、安全性和使用便捷性方面，相較於基礎胰島素注射方案，醫生對IDegLira更滿意。
小結
綜上，我國糖尿病患病人數近年來持續居世界之首，流行病學趨勢不容樂觀。2021ADA指南和2020CDS指南均推薦及時進行聯合治療[2-3]，且2020CDS指南首次將基礎胰島素GLP-1RA注射液納入治療選擇[3]。全球首個基礎胰島素GLP-1RA注射液——IDegLira已在國內正式獲批，可及性照進現實。DUAL系列研究已證實[6-15]，IDegLira可強效降低HbA1c，幫助多數患者實現HbA1c達標，改善體重控制，低血糖風險較低，其便利性有助於患者的良好依從。來自全球多個國家和地區的RWE結果進一步全面驗證了IDegLira用於真實世界臨床實踐的有效性和安全性[16-18]。從RCT到RWE，從指南推薦到國內獲批，創新藥物IDegLira的有效性和安全性優勢一步步照進現實，期待服務於更多的中國T2DM患者。
參考文獻：
[1] https://diabetesatlas.org
[2] ADA. Diabetes Care，2021，44(Sup 1):117-121.
[3] 中華醫學會糖尿病學分會. 中華糖尿病雜誌. 2021;13(4):317-411.
[4] 冉興無，等. 中國糖尿病雜誌，2020，28(10):721-728.
[5] SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS, Xultophy, INN-insulin degludec/liraglutide. 24/09/2020 Xultophy - EMEA/H/C/002647 - WS/1901.
[6]Gough SC,et al.Expert Rev Endocrinol Metab,2016,11(1):7-19.
[7] Gough SC, et al. Lancet Diabetes Endocrinol, 2014, 2(11): 885-893.
[8] Gough SC, et al. Diabetes Obes Metab, 2015, 17(10): 965-973.
[9]H W Rodbard, et al. Diabete Med,2017,34（2）：189-196.
[10]Harris SB, et al. Diabetes Obes Metab, 2017,19（6）：858-865.
[11]Vanita R Aroda, et al. Lancet Diabetes Endocrinol,2019,7（8）：596-605.
[12]Philis-Tsimikas, et al. Diabetes Obes Metab, 2019,21(6):1399-1408.
[13] Linjawi S, et al. Diabetes Ther, 2017, 8(1): 101-114.
[14]Buse JB, et al. Diabetes Care, 2014, 37(11): 2926-2933.
[15]Lingvay I, et al. JAMA, 2016, 315(9): 898-907.
[16] Price H, et al. Diabetes Obes Metab，2018，20(4):954-962.
[17] Gangopadhyay KK, et al. Endocrine and Metobolic Science，2020，1(3-4) :100057.
[18] Drummond R, et al. BMJ Open Diabetes Res Care，2018，6(1):e000531.
